Нарушение гэб. Гематоэнцефалический барьер

Проникновение антимикробных средств через гематоэнцефалический барьер

Хорошо проникают	Хорошо проникают только при воспалении	Плохо проникают даже при воспалении	Не проникают
Хлорамфеникол Сульфаниламиды: "Котримоксазол" Нитроимидазолы: метронидазол Противотуберкулезные препараты: изониазид, рифампицин, этамбутол и др. Противогрибковые препараты: флуконазол	Пенициллины: ампициллин, амоксициллин, пенициллин и др. Цефалоспорины III, IV поколений Карбапенемы: имипенем Аминогликозиды: амикацин, канамицин Тетрациклины: доксициклин, тетрациклин Гликопептиды: ванкомицин Фторхинолоны: офлоксацин, пефлоксацин	Пенициллины: карбанициллин Аминогликозиды: гентамицин, нетилмицин, стрептомицин Макролиды Фторхинолоны: норфлоксацин Противогрибковые препараты: кетоконазол	Линкозамиды: клиндамицин, линкомицин Полимиксины: полимиксин В Противогрибковые препараты: амфотерицин В

При инфекциях ЦНС эффективность лечения принципиально зависит от степени проникновения антимикробного средства через ГЭБ и уровня его концентрации в спинномозговой жидкости. У здоровых людей большинство антимикробных средств плохо проникает через ГЭБ, но при воспалении мозговых оболочек степень прохождения для многих лекарственных средств увеличивается.

2.Препараты сульфаниламидов пролонгированного действия.

К препаратам длительного действия относятся сульфапиридазин (сульфа-метоксипиридазин, спофадазин) и сульфадиметоксин (мадрибон, мадроксин). Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, но медленно выво­дятся. Максимальные концентрации их в плазме крови определяются через 3-6 ч.

Длительное сохранение в организме бактериостатических концентраций пре­паратов, по-видимому, зависит от их эффективной реабсорбции в почках. Может иметь значение и выраженная степень связывания с белками плазмы крови (на­пример, для сульфапиридазина она соответствует примерно 85%).

Таким образом, при использовании препаратов длительного действия в орга­низме создаются стабильные концентрации вещества. Это является несомнен­ным преимуществом препаратов при антибактериальной терапии. Однако если возникают побочные явления, продолжительный эффект играет отрицательную роль, так как при вынужденной отмене вещества должно пройти несколько дней, прежде чем закончится его действие.

Следует учитывать также, что концентрация сулфапиридазина и сульфадиметоксина в спинномозговой жидкости невелика (5-10% от концентрации в плазме крови). Этим они отличаются от сульфаниламидов средней продолжительности действия, которые накапливаются вликворе в довольно больших количествах (50-80% от концентрации в плазме).

Назначают сульфапиридазин и сульфадиметоксин 1-2 раза в сутки.

Препаратом сверхдлительного действия является сульфален (келфизин, сульфаметоксипиразин), который в бактериостатических концентрациях задержива­ется в организме до 1 нед.

Препараты длительного действия наиболее целесообразно использовать при хронических инфекциях и для профилактики инфекций (например, в послеопе­рационном периоде).

По определению Штерн, гематоэнцефалический барьер (ГЭБ, blood-brain barrier (BBB))- это совокупность физиологических механизмов и соответствующих анатомических образований в центральной нервной системе, участвующих в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ). Это определение из книги Покровского и Коротько "Физиология человека".

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из крови в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов.

В представлениях о гематоэнцефалическом барьере в качестве основных положений подчеркивается следующее:

1) проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка;

2) гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием, а функциональным понятием, характеризующим определенный физиологический механизм. Как любой существующий в организме физиологический механизм, гематоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;

3) среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятельности и метаболизма нервной ткани.

Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от функционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств. Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физических и физико-химических свойств, химического состава, физиологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.

Ведущим компонентом гематоэнцефалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения вещества в клетки мозга:

Через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь)

Через стенку капилляра.

У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Морфологическим субстратом ГЭБ являются анатомические элементы, расположенные между кровью и нервными клетками (так называемые межэндотелиальные контакты, охватывающие клетку в виде тесного кольца и препятствующие проникновению веществ из капилляров). Отростки глиальных клеток (концевые ножки астроцитов), окружающие капилляр, стягивают его стенку, что уменьшает фильтрационную поверхность капилляра, препятствует диффузии макромолекул. Согласно другим представлениям, глиальные отростки являются каналами, способными избирательно экстрагировать из кровотока вещества, необходимые для питания нервных клеток, и возвращать в кровь продукты их обмена. Важное значение в функции ГЭБ придается так называемому ферментному барьеру. В стенках микрососудов мозга, окружающей их соединительнотканной стромы, а также в сосудистом сплетении обнаружены ферменты, способствующие нейтрализации и разрушению поступающих из крови веществ. Распределение этих ферментов неодинаково в капиллярах разных структур мозга, их активность изменяется с возрастом, в условиях патологии.

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — это физиологический барьер, отделяющую кровь от цереброспинальной жидкости и внутренней среды центральной нервной системы, для того чтобы сохранить постоянство последнего. Концентрация многих веществ, таких как аминокислоты, гормоны, ионы металлов, в крови постоянно меняется особенно резко после приема пищи или физических нагрузок. Большинство органов могут терпеть такие изменения, однако на функционирование ЦНС они могли бы иметь пагубный характер приводя к хаотическому генерирования нервных импульсов отдельными нейронами, поскольку многие из веществ крови (например аминокислота глицин и гормон норадреналин) выполняют функцию нейромедиаторов, а некоторые ионы (например K +) могут изменять возбудимость нервных клеток.

Структура гематоэнцефалического барьера

В создании гематоэнцефалического барьера задействованы следующие структуры:

• Эндотелий капилляров, клетки которого надежно и близко соединены между собой с помощью плотных контактов, в результате чего капилляры ЦНС менее проницаемые во всем теле. Эта составляющая является важнейшим в создании ГЭБ.
• Сравнительно толстая базальная мембрана, окружающая снаружи каждый капилляр.
• Цибулиноподибни «ножки» астроцитов, которые плотно облепляют капилляры. Хотя эти структуры делают вклад в создание ГЭБ, их роль заключается не столько в непосредственном обеспечении непроницаемости, сколько в том, что они стимулируют эндотелиоциты к образованию плотных контактов.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера

Гематоэнцефалический барьер имеет избирательную проницаемость: из него путем облегченной диффузии могут транспортироваться вещества необходимы для питания нервной системы: глюкоза (при участии транспортера GLUT 1), незаменимые аминокислоты и некоторые электролиты. Липиды (жиры, жирные кислоты) и низкомолекулярные жирорастворимые вещества (кислород, углекислый газ, этанол, никотин, анестетики) могут пассивно диффундировать через мембраны ГЭБ. Такие вещества как белки, большинство токсинов и продуктов метаболизма не могут его преодолеть, а низкомолекулярные заменимые аминокислоты и ионы калия даже активно скачиваются с мозга в кровь. В частности для поддержания низкой концентрации K + используется уникальный Na + -K + -2Cl — котранспортер.

Прохождение веществ в обратном направлении — с мозга в кровь — контролируется значительно меньше, потому что цереброспинальная вещество оттекает в венозное русло через ворсинки паутинной оболочки.

Распределение гематоэнцефалического барьера

ГЭБ не одинаков в разных участках центральной нервной системы, например в соединениях сплетениях (лат. Plexus choroideus) желудочков мозга капилляры хорошо пропускающие, однако они окружены клетками эпендимой, которые уже соединены между собой плотными контактами. Иногда барьер в соединениях сплетениях отличают от гематоэнцефалического и называют гемато-спинномозковоридинним, хотя они имеют много общего.

Некоторым функциональным структурам мозга гематоэнцефалический барьер препятствует выполнять их работу, поэтому они его лишены, эти участки объединены под названием навколошлуночкови органы, поскольку расположены вблизи желудочков мозга. Например центр рвоты у продолговатом мозге у четвертого желудочка, должен следить за наличием в крови ядовитых веществ. А гипоталамус, что находится на дне третьего желудочка, должен постоянно чувствовать химический состав крови чтобы регулировать водно-солевой баланс, температуру тела и многие другие физиологических показателей. В частности он проявляет активность в ответ на действие таких белков крови как ангиотензин II, что стимулирует питья, и интерлейкин-1, который вызывает лихорадку.

Гематоэнцефалический барьер также недоразвитый у новорожденных и младенцев, из-за чего они особенно чувствительны к токсическим веществам.

Клиническое значение

Способность определенных препаратов проникать через ГЭБ является важной характеристикой их фармакокинетики. В частности, ее важно учитывать при лечении органов нервной системы. Например некоторые антибиотики фактически не способны проникать в ткани головного и спинного мозга, тогда как другие делают это достаточно легко. ГЭБ задерживает амины дофамин и серотонин, но пропускает их кислотные предшественники — L-ДОФА и 5-гидрокситриптофан.

Важным клиническим наблюдением является то, что гематоэнцефалический барьер нарушается в зонах опухолевого роста — вновь капилляры не имеют нормальных контактов с астроцитами. Это помогает в диагностике новообразований в ЦНС: если использовать альбумин меченый 131 I, он будет проникать в первую очередь в ткань опухоли, благодаря чему ее можно будет локализовать.

Нейроглию подразделяют на макроглию и микроглию. Клетки макроглии – астроциты, олигодендроциты и эпендимоциты выполняют в нервной системе важные функции.

Олигодендроциты образуют мякотные (миелиновые) оболочки вокруг нервных волокон (рис. 59). Олигодендроциты также окружают со всех сторон нейроны и обеспечивают для них питание и выделение.

Астроциты осуществляют опорную функцию, заполняя пространство между нейронами, а также замещая погибшие нервные клетки. На нейроне обычно оканчиваются аксоны многих других нервных клеток, и все они изолированы друг от друга астроцитами. Астроциты очень часто заканчиваются своими отростками на кровеносных сосудах, образуя так называемые сосудистые ножки (рис. 60) и участвуя в образовании гематоэнцефалического барьера. Астроциты также способны уничтожать микробы и вредные вещества.

Эпендимоциты – это эпителиальные клетки, выстилающие полости желудочков мозга. Один отросток эпендимоцита доходит до кровеносного сосуда. Полагают, что эпендимоциты являются посредниками между кровеносным сосудом и полостью мозговых желудочков, заполненных спинномозговой жидкостью.

Источником клеток микроглии служат мозговая оболочка, стенка кровеносных сосудов и сосудистая оболочка желудочков мозга. Клетки микроглии способны передвигаться. Они осуществляют захват и последующую переработку попавших в организм микробов, инородных веществ, а также отмерших элементов мозга. Скопления клеток микроглии часто наблюдаются около участков поврежденного мозгового вещества.

Большую роль клетки нейроглии играют в осуществлении барьера между кровью и мозгом, так называемого гематоэнцефалического барьера . Не все вещества, попадающие в кровь, могут проникнуть в мозг. Они задерживаются гематоэнцефалическим барьером, который предохраняет мозг от поступления из крови различных вредных для него веществ, а также многих бактерий. В выполнении барьерных функций наряду с другими структурными образованиями участвуют астроциты. Сосудистые ножки астроцитов со всех сторон окружают кровеносный капилляр, плотно соединяясь между собой.

Если по каким-то причинам гематоэнцефалический барьер нарушается, то микробы или ненужные вещества могут проникнуть в мозг и в первую очередь в цереброспинальную жидкость. Цереброспинальная, или спинномозговая жидкость , или ликвор – это внутренняя среда мозга, поддерживающая его солевой состав, участвующая в питании мозговых клеток и удалении из них продуктов распада. Она также поддерживает внутричерепное давление, является гидравлической подушкой мозга, предохраняющей нервные клетки от повреждений при ходьбе, беге, прыжках и других движениях.

Цереброспинальная жидкость заполняет желудочки головного мозга, центральный канал спинного мозга, пространства между оболочками, как головного, так и спинного мозга. Она постоянно циркулирует. Нарушение ее циркуляции ведет к расстройствам деятельности ЦНС. Количество цереброспинальной жидкости у взрослого человека равно 120–150 мл. Главным местом ее образования являются сосудистые сплетения желудочков мозга. Спинномозговая жидкость обновляется 3–7 раз в сутки. В ней отсутствуют ферменты и иммунные тела, содержится небольшое количество лимфоцитов. В ней меньше, чем в крови, белков и примерно такое же, как в крови, содержание минеральных солей.

Многие вещества, находящиеся в крови или искусственно вводимые в кровь, совсем не попадают в спинномозговую жидкость и соответственно в клетки мозга. Гематоэнцефалический барьер практически непроницаем для многих биологически активных веществ крови: адреналина, ацетилхолина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты, инсулина, тироксина и др. Также он мало проницаем для многих антибиотиков, например пенициллина, тетрациклина, стрептомицина. Поэтому некоторые лекарства, например многие антибиотики, для лечения нейронов спинного или головного мозга приходится вводить непосредственно в цереброспинальную жидкость, прокалывая оболочки спинного мозга. Вместе с тем, такие вещества как алкоголь, хлороформ, морфий, столбнячный токсин легко проникают через гематоэнцефалический барьер в цереброспинальную жидкость и быстро действуют на нейроны мозга.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера регулируется центральной нервной системой. Благодаря этому мозг может в определенной мере сам регулировать собственное функциональное состояние. Кроме того, в отдельных областях головного мозга гематоэнцефалический барьер слабо выражен. В этих областях капилляры не полностью окружены астроцитами и нейроны могут непосредственно контактировать с капиллярами. Гематоэнцефалический барьер слабо выражен в гипоталамусе, эпифизе, нейрогипофизе, на границе продолговатого и спинного мозга. Высокая проницаемость барьера в этих областях мозга позволяет ЦНС получить информацию о составе крови и спинномозговой жидкости, а также обеспечить попадание в кровь секретируемых в ЦНС нейрогормонов.

5.6. Мембранные потенциалы нервных клеток

1.Введение 2

2.Особенности морфологического строения 4

3.Функции гематоэнцефалического барьера 5

4.Транспорт веществ через гематоэнцефалический барьер 7

4.1 Межклеточный транспорт 7

4.2 Канальцевая проницаемость 7

4.3 Свободная диффузия 8

4.4 Облегчённая диффузия 9

4.5 Активный транспорт 10

4.6 Везикулярный транспорт 11

5.Области мозга без гематоэнцефалического барьера 13

6. Повреждения гематоэнцефалического барьера 14

7.Проницаемость гематоэнцефалического барьера для антибактериальных препаратов 17

8.Гемато-ликворный барьер 18

Литература 19

1. Введение

Организм человека и высших животных обладает рядом специ­фических физиологических систем, обеспечивающих приспособление (адаптацию) к постоянно изменяющимся условиям существования. Этот процесс тесно связан с необходимостью обязательного сохра­нения постоянства существенных физиологических параметров, внутренней среды организма, физико-химического состава тканевой жидкости межклеточного пространства.

Среди гомеостатических приспособительных механизмов, при­званных защитить органы и ткани от чужеродных веществ и регули­ровать постоянство состава тканевой межклеточной жидкости, веду­щее место занимает гематоэнцефалический барьер.

Термин «гематоэнцефалический барьер» был предложен Л.С.Штерн и Р.Готье в 1921 г. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) принадлежит к числу внутренних или гистогематических барьеров которые отгораживают непосредственно питательную среду отдельных органов от универсальной внутренней среды – крови. ГЭБ – это комплексный физиологический механизм, находящийся в центральной нервной системе на границе между кровью и нервной тканью, и регулирующий поступление из крови в цереброспинальную жидкость и нервную ткань циркулирующих в крови веществ. ГЭБ участву­ет в регулировании состава цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) (Агаджанян Н. А., Торшин, В. И., 2001).

В основных положениях о ГЭБ подчеркивается следующее:

Гематоэнцефалический барьер является в большей степени не анатомическим образованием , а функциональным понятием, ха­рактеризующим определенный физиологический механизм;

Проникновение веществ в мозг осуществляется главным образом не через ликворные пути, а через кровеносную систему на уровне капилляр - нервная клетка;

Как лю­бой существующий в организме физиологический механизм, гема­тоэнцефалический барьер находится под регулирующим влиянием нервной и гуморальной систем;

Среди управляющих гематоэнцефалическим барьером факторов ведущим является уровень деятель­ности и метаболизма нервной ткани.

1. Особенности морфологического строения

Капилляры мозга отличаются тем, что эндотелиальные клетки не обладают ни порами, ни фенестрами. Соседние клетки черепицеобразно накладываются одна на другую. В области стыков клеток находятся замыкательные пластинки. Базальная мембрана имеет трехслойное строение и содержит мало перицитов. Главное отличие этой структуры – наличие глиальных элементов, расположенных между кровеносным сосудом и нейроном. Отростки астроцитов формируют своеобразный футляр вокруг капилляра, это исключает проникновение веществ в мозговую ткань, минуя глиальные элементы. Имеются перинейрональные глиоциты, находящиеся в тесном контакте с нейронами. В состав ГЭБ входит внеклеточное пространство, заполненное основным аморфным веществом углеводно-белковой природы (мукополисахариды и мукопротеины).

1. Функции гематоэнцефалического барьера

Гематоэнцефалический барьер регулирует проникновение из кро­ви в мозг биологически активных веществ, метаболитов, химических веществ, воздействующих на чувствительные структуры мозга, препятствует поступлению в мозг чужеродных веществ, микроорганиз­мов, токсинов.

Основной функцией, характеризующей гематоэнцефалический барьер, является проницаемость клеточной стенки. Необходимый уровень физиологической проницаемости, адекватный функциональ­ному состоянию организма, обусловливает динамику поступления в нервные клетки мозга физиологически активных веществ.

Функциональная схема гематоэнцефалического барьера включает в себя наряду с гистогематическим барьером нейроглию и систему ликворных пространств (Росин Я. А. 2000). Гистогематический барьер имеет двойную функцию: регуляторную и защитную. Регуляторная функция обеспечивает относительное постоянство физи­ческих и физико-химических свойств, химического состава, физи­ологической активности межклеточной среды органа в зависимости от его функционального состояния. Защитная функция гистогематического барьера заключается в защите органов от поступления чужеродных или токсичных веществ эндо- и экзогенной природы.

Ведущим компонентом морфологического субстрата гематоэнце­фалического барьера, обеспечивающим его функции, является стенка капилляра мозга. Существуют два механизма проникновения веще­ства в клетки мозга: через цереброспинальную жидкость, которая служит промежуточным звеном между кровью и нервной или глиальной клеткой, которая выполняет питательную функцию (так называемый ликворный путь), и через стенку капилляра. У взрослого организма основным путем движения вещества в нервные клетки является гематогенный (через стенки капилляров); ликворный путь становится вспомогательным, дополнительным.

Проницаемость гематоэнцефалического барьера зависит от фун­кционального состояния организма, содержания в крови медиаторов, гормонов, ионов. Повышение их концентрации в крови приводит к снижению проницаемости гематоэнцефалического барьера для этих веществ.

Функциональная система гематоэнцефалического барьера представляется важным компонентом нейрогуморальной регуляции. В частности, через гематоэнцефалический барьер реализуется прин­цип обратной химической связи в организме. Именно таким образом осуществляется механизм гомеостатической регуляции состава внут­ренней среды организма.

Регуляция функций гематоэнцефалического барьера осуществ­ляется высшими отделами ЦНС и гуморальными факторами. Зна­чительная роль в регуляции отводится гипоталамо-гипофизарной адреналовой системе. В нейрогуморальной регуляции гематоэнце­фалического барьера важное значение имеют обменные процессы, в частности в ткани мозга. При различных видах церебральной патологии, например травмах, различных воспалительных пораже­ниях ткани мозга, возникает необходимость искусственного сниже­ния уровня проницаемости гематоэнцефалического барьера. Фарма­кологическими воздействиями можно увеличить или уменьшить про­никновение в мозг различных веществ, вводимых извне или циркулирующих в крови (Покровского В.М., Коротько Г.Ф., 2003).

1. Транспорт веществ через гематоэнцефалический барьер

Гематоэнцефалический барьер не только задерживает и не пропускает целый ряд веществ из крови в вещество мозга, но и выполняет противоположную функцию - транспортирует необходимые для метаболизма ткани мозга вещества. Гидрофобные вещества и пептиды проникают в мозг либо с помощью специальных транспортных систем, либо через каналы клеточной мембраны. Для большинства других веществ возможна пассивная диффузия.

Существует несколько видов транспорта веществ через ГЭБ

4.1 Межклеточный транспорт

В капиллярах периферических органов и тканей, транспорт веществ осуществляется в основном через фенестра́ции сосудистой стенки и межклеточные промежутки. В норме между клетками эндотелия сосудов мозга такие промежутки отсутствуют. В связи с этим питательные вещества проникает в мозг лишь через клеточную стенку. Вода, глицерин и мочевина могут свободно диффундировать через плотные контакты между эндотелиальными клетками ГЭБ.

4.2 Канальцевая проницаемость

Небольшие полярные вещества, например молекулы воды, с трудом могут диффундировать через гидрофобные отделы клеточной мембраны эндотелиоцита. Несмотря на это доказана высокая проницаемость ГЭБ для воды.

В клеточной мембране эндотелиоцита располагаются специальные гидрофильные каналы - аквапоры. В эндотелии периферических сосудов они образованы белком аквапорином-1 (AQP1), экспрессия которого ингибируется астроцитами в клетках сосудов мозга. На поверхности мембран клеток капиллярной сети мозга представлены в основном аквапорин-4 (AQP4) и аквапорин-9 (AQP9).

Через аквапоры происходит регуляция содержания воды в веществе мозга. Они делают возможным быструю диффузию воды как в направлении мозга так и в направлении сосудистого русла в зависимости от осмотического градиента концентраций электролитов. Для глицерина, мочевины и ряда других веществ на поверхности клеточных мембран формируются собственные каналы - акваглицеропорины. В ГЭБ они представлены в основном белком аквапорином-9, который также образует аквапоры.

Процесс транспорта молекул через специализированные каналы осуществляется быстрее активного переноса с помощью специальных белков транспортёров. В то же время различные биологически активные вещества могут активировать или инактивировать транспортные каналы расположенные на клеточных мембранах.

4.3 Свободная диффузия

Самой простой формой транспорта через ГЭБ является свободная (или пассивная) диффузия. Она может осуществляться как через клеточные мембраны эндотелиоцитов, так и через плотные межклеточные контакты. Для диффузии веществ, движущей силой является разница концентраций. Диффузия веществ пропорциональна градиенту концентраций в кровеносном русле и ткани мозга. Для неё не требуется затрат клеточной энергии.

Липофи́льные структурные элементы клеточной мембраны, а также плотные межклеточные контакты снижают количество веществ, которые могут свободно диффундировать через ГЭБ. Проницаемость ГЭБ напрямую зависит от липофильности каждого конкретного вещества.

Проницаемость ГЭБ также зависит от молярной массы вещества. Молекулы с массой более 500 г/моль не могут диффундировать через ГЭБ. В то же время ГЭБ не является механическим барьером, который свободно пропускает молекулы меньшего размера и не пропускает большего. Процесс клеточной диффузии является динамическим, при этом он легче для веществ с молярной массой 200 г/моль, чем для веществ с 450 г/моль. Чем липофильнее и меньше вещество, тем легче оно диффундирует через клеточную мембрану.

Немецким биофизиком Тро́йбле Г. в 1971 году была высказана гипотеза о транспорте молекул с низкой массой через клеточную мембрану. Согласно ей они проникают в клетку через небольшие промежутки между цепями жирных кислот двойного слоя мембраны. Эти промежутки изменчивы, их образование не требует клеточной энергии. Теория Тройбле была спектроскопически доказана в 1974 году.

Липофильность и небольшая молекулярная масса не являются гарантией проницаемости ГЭБ для каждого конкретного вещества. Высокомолекулярные соединения (моноклона́льные антитела, рекомбина́нтные белки и другие) удерживаются ГЭБ.

4.4 Облегчённая диффузия

Особой формой диффузии через клеточную мембрану является облегчённая диффузия. Целый ряд необходимых для мозга веществ, как например, глюкоза и многие аминокислоты, полярны и слишком велики для непосредственной диффузии через клеточную мембрану. Для них на поверхности клеточных мембран эндотелиоцитов располагаются специальные транспортные системы. Например, для глюкозы и аскорбиновой кислоты это GLUT-1-транспортёр. Их количество на поверхности обращённой в полость сосуда в 4 раза больше, чем на обращённой к мозгу.

Кроме транспортёров глюкозы на поверхности эндотелия располагаются множество белковых молекул выполняющих подобную функцию для других веществ. Так, например, MCT-1 и MCT-2 ответственны за перенос лактата, пирувата, мевалоновой кислоты, бутиратов и ацетатов. SLC-7 транспортирует аргинин, лизин и орнитин. В геноме мыши выявлено 307 генов отвечающих за синтез SLC-белков, ответственных за облегчённую диффузию через клеточную мембрану различных веществ.

Транспортёры могут осуществлять перенос веществ в одном либо двух направлениях. В отличие от активного транспорта облегчённая диффузия проходит по градиенту концентраций и не требует затрат клеточной энергии.

4.5 Активный транспорт

В отличие от пассивного транспорта, не требующего затрат энергии и проходящего по градиенту концентраций, активный заключается в переносе веществ против градиента концентраций и требует больших затрат клеточной энергии, получаемой при распаде молекул АТФ. При активном транспорте веществ, из кровеносного русла в ткань мозга, говорят о притоке вещества (англ. Influx ), в обратном направлении - об оттоке (англ. Efflux ).

В ГЭБ располагаются активные транспортёры энкефалина, антидиуретического гормона, -энкефалина (DPDPE). Первым индентифицированным Efflux-транспортёром ГЭБ является Р-гликопротеин, который закодирован геном MDR1.

Впоследствии были открыты, относящийся к классу ABC-транспортёров англ. Multidrug Resistance-Related Proteine (MRP1), англ. Breast Cancer Resistance Proteine (BCRP) расположенный преимущественно на обращённой в просвет сосуда поверхности.

Некоторые Efflux- и Influx-транспортёры являются стереоселективными, то есть переносят лишь определённый стереоизомер (энантиоме́р) того или иного вещества. Так например, D-изомер аспарагиновой кислоты является преку́рсором N-метил-D-аспартата (NMDA), который влияет на секрецию различных гормонов: лютеинизирующего гормона, тестостерона или окситоци́на. L-изомеры аспарагиновой и глутаминовой кислоты являются стимулирующими аминокислотами и их избыток токсичен для ткани мозгаhttp://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%93%D0%AD%D0%91 - cite_note-153 . Efflux-транспортёр ASCT2 (аланинсеринцистеин-транспортёр) ГЭБ выводит в кровеносное русло L-изомер аспарагиновой кислоты, чьё накопление имеет токсический эффект. Необходимый для формирования NMDA D-изомер поступает в мозг с помощью других транспортных белков (EAAT, SLC1A3, SLC1A2, SLC1A6).

В эпилептогенной ткани в эндотелии и астроцитах представлено большее количество белка Р-гликопротеина по сравнению с нормальной тканью мозга.

На клеточных мембранах эндотелиоцитов располагаются также транспортёры анионов (OAT и OATP). Большое количество Efflux-транспортёров выводят из эндотелиоцитов целый ряд веществ в кровеносное русло.

Для многих молекул до сих пор не ясно выводятся ли они путём активного транспорта (с затратами клеточной энергии) или путём облегчённой диффузии.

4.6 Везикулярный транспорт

1. Рецептор-опосредованный трансцитоз

С помощью рецептор-опосредованного трансцито́за происходит перенос больших молекул. На обращённой в просвет сосуда поверхности клетки расположены специальные рецепторы для опознавания и связывания определённых веществ. После контакта рецептора с веществом-мишенью происходит их связывание, участок мембраны инвагинируется в полость клетки и образуется внутриклеточный пузырёк - везикула. Затем она перемещается к обращённой к нервной ткани поверхности эндотелиальной клетки, сливается с ней и высвобождает связанные вещества. Таким образом во внеклеточное пространство мозга переносятся состоящий из 679 аминокислот белок трансферрин массой 75,2 кДа, липопротеины низкой плотности из которых образуется холестерин, инсулин пептидные гормоны.

1. Абсорбцио-опосредованный трансцитоз

Один из подвидов везикулярного транспорта. Отмечается «прилипание» ряда положительно заряженных веществ (катионов) к отрицательно заряженной клеточной мембране с последующем образованием везикулярного пузырька и его переносом к противоположной поверхности клетки. Данный вид транспорта также называется катионным. Он проходит относительно быстрее рецептор-опосредованного трансцитоза.

1. Области мозга без гематоэнцефалического барьера

ГЭБ имеется в капиллярах большинства, но не всех областей мозга. В 6 анатомических образованиях мозга ГЭБ отсутствует:

Самое заднее поле ромбовидной ямки (дна IV желудочка) - располагается между треугольником блуждающего нерва с окаймляющим его самостоятельным канатиком и бугорком тонкого ядра

Шишковидное тело

Нейрогипофиз

Прикреплённая пластинка - эмбриональный остаток стенки конечного мозга, покрывающий верхнюю поверхность таламуса. Медиально она истончается, образует извитую пластинку - сосудистую ленту

Субфорника́льный орган

Субкомиссура́льный орган

Данная гистологическая особенность имеет своё обоснование. Так например, нейрогипофиз выделяет в кровь гормоны, которые не могут пройти через ГЭБ, а нейроны улавливают в крови наличие токсических веществ и стимулируют рвотный центр. Защитным барьером соседней с данными образованиями мозговой ткани является скопление таницитов. Они представляют собой клетки эпендимы с плотными контактами.

1. Повреждения гематоэнцефалического барьера

Повреждения ГЭБ у человека наблюдается при целом ряде заболеваний.

Синдром дефицита белка GLUT-1

Синдром дефицита белка GLUT-1 - редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, при котором отмечается нарушение синтеза белка GLUT-1, который ответственен за проницаемость ГЭБ для глюкозы и аскорбиновой кислоты. Заболевание проявляется в раннем детском возрасте. Недостаток поступления в ткань мозга глюкозы вызывает развитие микроцефалии, психомоторных нарушений, атаксии и целого ряда других неврологических расстройств.

Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты

Наследственная мальабсорбция фолиевой кислоты - редкое аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, при котором отмечается недостаток синтеза белка, обеспечивающего проницаемость ГЭБ для фолиевой кислоты.

Сахарный диабет

Сахарный диабет является заболеванием, при котором возникает целый ряд функциональных и структурных изменений различных органов и тканей организма. Также отмечаются значительные изменения ГЭБ, которые проявляются в физико-химической перестройке мембраны эндотелиальных клеток и плотных контактов между ними.

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз - хроническое прогрессирующее заболевание нервной системы, при котором отмечается преимущественное поражение белка миелина ткани мозга. Сосуды мозга здоровых людей непроницаемы для клеток крови, в том числе иммунных клеток. У больных рассеянным склерозом происходит миграция активированных Т-лимфоцитов в паренхиму мозга через ГЭБ, повышается уровень провоспалительных цитокинов - g-интерферона, ФНО-a, ИЛ-1 и других; активируются В-лимфоциты. В результате начинают синтезироваться антитела к белку миелину, что приводит к формированию очагов воспалительной демиелинизации.

Ишемический инсульт

Ишемический инсульт - острое нарушение мозгового кровообращения, обусловленное недостаточностью поступления крови к участкам центральной нервной системы. Ишемический инсульт приводит к высвобождению оксидантов, протеолитических ферментов и цитокинов в ткани мозга, что в итоге вызывает развитие цитотоксического отёка и изменение проницаемости ГЭБ. В результате запускается процесс трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в ткань мозга, которые вызывают поражение здоровых клеток нервной ткани.

Бактериальная инфекция центральной нервной системы

Лишь немногие попадающие в кровь патогенные микроорганизмы способны проникать через ГЭБ. К ним относятся менингококки (лат. Neisseria meningitidis ), некоторые виды стрептококков - в том числе пневмококки (лат. Streptococcus pneumoniae ), гемофильная палочка (лат. Haemophilus influenzae ), листерии, кишечные палочки (лат. Escherichia coli ) и ряд других. Все они могут вызывать воспалительные изменения как мозга - энцефалит, так и его оболочек - менингит. Точный механизм проникновения этих патогенов через ГЭБ до конца не изучен, однако показано, что воспалительные процессы оказывают влияние на этот механизм. Так, воспаление, вызванное листериями, может привести к тому, что ГЭБ становится проницаемым для данных бактерий. Прикрепившись к эндотелиоцитам капилляров мозга, листерии выделяют целый ряд липополисахаридов и токсинов, которые в свою очередь воздействуют на ГЭБ и делая его проницаемым для лейкоцитов. Проникшие в ткань мозга лейкоциты запускают воспалительный процесс в результате которого ГЭБ пропускает и бактерии.

Пневмококки секретируют фермент группы гемолизинов, который образует поры в эндотелии, через которые и проникает бактериальный агент.

Кроме бактерий через ГЭБ в ткань мозга могут проникать некоторые вирусы. К ним относятся цитомегаловирус, вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и Т-лимфотропный вирус человека (HTLV-1).

Опухоли головного мозга

Внутримозговые опухоли головного мозга (глиобластомы, метастазы в мозге и др.) выделяют целый ряд веществ, которые дезинтегрируют работу ГЭБ и нарушают его избирательную проницаемость. Такое повреждения гематоэнцефалического барьера вокруг опухоли может вызвать вазогенный отёк мозга.

1. Проницаемость гематоэнцефалического барьера для антибактериальных препаратов

ГЭБ избирательно проницаем для различных лекарственных веществ, что учитывается в медицине при назначении препаратов для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Такие препараты должны проникать в ткань мозга к клеткам-мишеням. Также имеет значение то, что при инфекционно-воспалительных заболеваниях ЦНС проницаемость ГЭБ повышается, и через него могут проходить те вещества, для которых он в нормальном состоянии служил непреодолимой преградой. Особенно актуально это для антибактериальных препаратов.

1. Гемато-ликворный барьер

Кроме гемато-энцефалического барьера существует также гемато-ликворный, который ограничивает центральную нервную систему от кровеносного русла. Он образован эпителиальными клетками с плотными контактами выстилающими сосудистое сплетение желудочков мозга . Гемато-ликворный барьер также имеет свою роль в поддержании гомеостаза мозга. Через него из крови в омывающую мозг спинномозговую жидкость поступают витамины, нуклеотиды и глюкоза. Общий вклад гемато-ликворного барьера в процессы обмена между мозгом и кровью невелик. Суммарная поверхность гемато-ликворного барьера сосудистых сплетений желудочков мозга приблизительно в 5000 раз меньше в сравнении с площадью гемато-энцефалического.

Кроме гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров в организме человека существуют гематоплацента́рный, гемато-тестикуля́рный, гемато-клубо́чковый, гемато-ретина́льный, гемато-ти́мусный и гемато-лёгочный барьеры.

Литература

Агаджанян Н. А. , Торшин, В. И. , Власова В. М. Основы физиологии человека - Учебник для студентов вузов, обучающихся по медицинским и биологическим специальностям. 2-е издание, исправленное. - М. : РУДН, 2001. - 408с.

Покровского В.М., Коротько Г.Ф., Физиология человека: Учебник - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 2003. - 656 с - (Учеб. лит. Для студ. мед. вузов).