Кселода дозировка. на утренний прием

При применении препарата Кселода наиболее часто (в 10% случаев) отмечалось развитие таких побочных действий: стоматита, нарушений стула, рвоты, повышенной сонливости, астении, утомляемости и ладонно-подошвенного синдрома.
Кроме того, возможно развитие таких побочных эффектов:
Пищеварительный тракт: язвенный стоматит, нарушения аппетита, боль в эпигастральной и абдоминальной области, сухость слизистой оболочки рта, оральный кандидоз, метеоризм, колит, дуоденит, гастрит, эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Описаны также случаи развития холестатического гепатита и печеночной недостаточности, однако связь с приемом капецитабина не установлена.
Кожные покровы: дерматит, эритема, сухость кожи, облысение, кожный зуд, нарушения пигментации кожи и ногтей, онихолизис, реакции светочувствительности, трещины кожи. Возможно также развитие синдрома, подобного лучевому дерматиту.
Общие побочные эффекты: повышение температуры тела, астения, боль в конечностях, изменение массы тела, боль в спине, дегидратация, миалгия, артралгия.
Нервная система: нарушения сна, парестезии, головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, энцефалопатия, спутанность сознания, мозжечковая симптоматика, депрессия.
Органы чувств: конъюнктивит, нарушения вкусовых ощущений, слезотечение.
Дыхательная система: одышка, боль в горле, носовое кровотечение, кашель.
Сосуды и сердце: отеки, стенокардия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, тахикардия, миокардиопатия, фибрилляция предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.
Система крови: анемия, панцитопения, нейтропения.
Лабораторные показатели: лимфоцитопения, гранулоцитопения, гипербилирубинемия, тромбоцитопения, гиперкреатининемия, повышение активности АСТ/АЛТ и щелочной фосфатазы, гипергликемия, гиперкальциемия, снижение уровня натрия, кальция и калия.
Инфекции и инвазии: инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, нарушений целостности слизистых оболочек и снижения иммунитета, местные и системные инфекции различной этиологии (грибковой, вирусной, бактериальной), сепсис.

Всем здравствуйте! Кселода может не всем подойти, моя мама 1.5 года лечилась разными схемами химиотерапии, но ни от одной не было так плохо, как от Кселоды, она начала первый курс, пропила дней 10 и у неё пошли сильнейшие побочные эффекты: сильная аллергия, стоматит, опухло горло, болят подошвы рук и ног, низкое давление, от аллергии сильнейшая слабость, температура,она вообще не встаёт. Всё было настолько плохо, что её положили в больницу, сейчас лечимся капельницами второй день, и против аллергии уколы делают, пока лучше не становится! Поэтому, консультируйс врачом и если очень тяжело отменяйте! Как что дальше будет неизвестно...

увы, моя жена умерла уже во время второго 2-х недельного курса приёма Кселоды, и не от рака, а именно от побочек. Внимательно всегда читайте всю инструкцию досканально от корки до корки и не только перед первым курсом, НО! и перед каждым новым курсом приёма, там чётко указано когда уменьшать дозировку, когда срочно отменять курс химии. Готовьте заранее список вариантов куда звонить и бежать сломя голову, если что-то идёт не так, все контакты врачей и дежурных и даже на случаи, если 2-3 первых контакта будет недоступны и перед выходными быть особенно внимательным.

Кселода хорошо приостанавливает заболевание рака у моей сестры. Пьёт 1 год, а у неё метастаза не ухудшилась. Но кселода сильно бьёт по сердцу и приходиться бороться и с этим. До принятия кселоды врачи давали 1 месяц жизни.

Добрый день приобрели препарат Кселода 500 мг, 120 таблеток, срок годности до 03. 2018 года упаковка не вскрыта, но увы не успели воспользоваться, если есть нуждающиеся в этом лекарстве наберите меня по тел.89286189805 территориально нахожусь в Ростовской области, цена в разы ниже аптечной. Буду рада помочь. Не пишите на эл. почту - звоните

Добрый день!

У нас скоро заканчивается Кселода.
Если есть возможность прислать в Москву почтой?

Здравствуйте дорогие друзья, мы покупали препарат Кселода 500 мг, 120 таблеток, 2 упаковки, срок годности до 12.2017 года упаковки не вскрыты, но увы не успели воспользоваться, если есть нуждающиеся в этом лекарстве звоните по тел. 89110910107 территориально нахожусь в г. Санкт-Петербург, отдам значительно дешевле чем в аптеке.

Состав и форма выпуска

в блистере 10 шт.; в пачке картонной 6 (150 мг) или 12 (500 мг) блистеров и во флаконе из полиэтилена высокого давления 60 (150 мг) или 120 (500 мг) шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Описание лекарственной формы

Таблетки 150 мг : двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки продолговатой формы, светло-персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «150» — на другой стороне таблетки.

Таблетки 500 мг : двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки продолговатой формы, персикового цвета, с гравировкой «XELODA» на одной стороне таблетки и «500» — на другой стороне таблетки.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противоопухолевое .

Фармакодинамика

Капецитабин — производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — дТдФазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме — 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме — 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолeвых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты — 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день С max капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (T max ) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC — 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54, 10, 62 и 10%, соответственно.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора — тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов — дигидро-5-фторурацила (ФУН 2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T 1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой — 95,5%, с калом — 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР — непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ — метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114% при снижении Cl креатинина на 50%).

Пожилой возраст. Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Показания препарата Кселода ®

комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

адъювантная терапия рака толстой кишки;

терапия первой линии метастатического колоректального рака;

терапия первой линии распространенного рака желудка.

Противопоказания

гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;

установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов;

одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;

тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин);

беременность и период кормления грудью;

возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии.

С осторожностью :

почечная или печеночная недостаточность;

возраст старше 60 лет;

при одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

Побочные действия

Наиболее частые побочные действия (≥10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, сонливость.

Со стороны системы пищеварения : диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев — вздутие живота, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, единичные случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Со стороны кожи и кожных придатков : ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев — реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

Со стороны нервной системы : головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев — спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.

Со стороны органов чувств : усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко — стеноз слезно-носового канала.

Со стороны дыхательной системы : боль в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы : артралгия, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев — кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны системы кроветворения : анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев — панцитопения.

Инфекции : менее чем в 5% случаев — инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабление иммунитета и нарушение целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые) инфекции, возможно с фатальным исходом, сепсис.

Изменения лабораторных показателей : вне зависимости от их связи с приемом капецитабина — гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо- или гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Прочие: лихорадка; повышенная утомляемость; слабость; дегидратация; уменьшение массы тела; боли в спине; заторможенность.

Взаимодействие

Антикоагулянты кумаринового ряда: капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином (в одном случае — через месяц после ее завершения). Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.

Субстраты цитохрома Р450 2С9: исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.

Фенитоин : капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид: немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦТ) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов; может усиливать токсический эффект капецитабина.

Соривудин и его аналоги : потенциально могут привести к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) соривудином.

Способ применения и дозы

Внутрь , запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

Монотерапия

1250 мг/м 2 2 раза в сутки, утром и вечером (2500 мг/м 2 в сутки), в течение 2 нед с последующим семидневным перерывом.

Комбинированная терапия с доцетакселом

1250 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м 2 1 раз в 3 нед). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

Комбинированная терапия с цисплатином

1000 мг/м 2 2 раза в сутки в течение 2 нед с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м 2 1 раз в 3 нед, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая доза Кселоды ® назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя — утром на 15-й день.

Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.

Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (табл. 1).

Таблица 1

Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)

Доза 1250 мг/м 2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
≤1,26	1500	-	3	-	3
1,27-1,38	1650	1	3	1	3
1,39-1,52	1800	2	3	2	3
1,53-1,66	2000	-	4	-	4
1,67-1,78	2150	1	4	1	4
1,79-1,92	2300	2	4	2	4
1,93-2,06	2500	-	5	-	5
2,07-2,18	2650	1	5	1	5
≥2,19	2800	2	5	2	5

Коррекция дозы в ходе лечения

Токсические явления при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прерывание лечения или уменьшение дозы препарата). При токсичности 1-й степени дозу не меняют. При токсичности 2-й и 3-й степени применение капецитабина следует прервать до ее исчезновения или уменьшения токсичности до 1-й степени. Прием капецитабина можно возобновить в полной дозе или с коррекцией, в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2. При развитии признаков токсичности 4-й степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1-й степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50% от прежней. Следует немедленно прекратить прием Кселоды ® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя. Ниже приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, версия 1, декабрь 1994 г.).

Таблица 2

Схема коррекции дозы капецитабина при проведении монотерапии

Степень токсичности по NCIC*	В ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла, % от начальной дозы
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
При 1-м появлении		100
При 2-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75
При 3-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50
При 4-м появлении	Полностью прекратить терапию
Степень 3
При 1-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75
При 2-м появлении	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50
При 3-м появлении	Полностью прекратить терапию
Степень 4
При 1-м появлении	Полностью прекратить терапию или, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50
При 2-м появлении	Полностью прекратить терапию

* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC CTC. Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома подробно описаны в разделе «Особые указания».

В комбинации с доцетакселом

Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться следующих рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности (табл. 3).

Таблица 3

Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (К) и доцетакселом (Д)

Степень токсичности	Рекомендации по модификации дозы
Степень токсичности	В ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла
Степень 1	Продолжать в той же дозе	К: 100% начальной дозы Д: 100% (75 мг/м 2)
Степень 2
1-е появление		К: 100% начальной дозы Д: 100% (75 мг/м 2)
2-е появление такой же токсичности		К: 75% начальной дозы Д: 55 мг/м 2
3-е появление такой же токсичности	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
4-е появление такой же токсичности	Прекратить терапию
Степень 3 (при гематологической токсичности 3-й степени см. «Гематологическая токсичность»)
1-е появление	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1	К: 75% начальной дозы Д: 55 мг/м 2
2-е появление	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
3-е появление	Прекратить терапию
Степень 4 (при гематологической токсичности 4-й степени см. «Гематологическая токсичность»)
1-е появление	Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, равной 50% от начальной	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
2-е появление	Полностью прекратить терапию

* Использованы критерии Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, версия 1, декабрь 1994

Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом

Коррекцию дозы Кселоды ® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Если какие-либо явления токсичности не являются серьезными или не угрожают жизни (например, алопеция, изменение вкуса, изменения ногтей), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. В начале каждого цикла терапии, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, пока не появится возможность возобновить терапию обоими препаратами. Если доцетаксел приходится отменить, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (табл. 3).

Гематологическая токсичность . Терапию Кселодой ® можно продолжать при развитии нейтропении, включая 3-ю степень тяжести. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2-й степени тяжести (например диарея, стоматит, лихорадка). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4-й степени тяжести до разрешения токсичности до 0-1 степени тяжести. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит ≥1,5·10 9 /л (0-1 степень тяжести). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м 2 у больных с нейтропенией <5·10 9 /л (4-я степень тяжести) продолжительностью более 1 нед или с фебрильной нейтропенией (>38 °C). Если нейтропения 4-й степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м 2 , то его следует отменить. Больным с исходным числом нейтрофилов <1,5·10 9 /л или тромбоцитов <100 ·10 9 /л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.

Реакции гиперчувствительности . При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности: снижение АД на ≥20 мм рт. ст. , бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки, применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.

Периферическая невропатия . При первом появлении токсичности 2-й степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м 2 . При появлении токсичности 3-й степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.

Задержка жидкости . Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3-й или 4-й степени тяжести) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.

Гепатотоксичность . Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы. При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (табл. 4).

Таблица 4

Коррекция дозы доцетаксела

Показатели АСТ и/или АЛТ	Показатели ЩФ	Коррекция дозы доцетаксела
≤1,5×ВГН*	≤5×ВГН	Коррекции дозы не требуется
>1,5×ВГН-≤2,5×ВГН	≤2,5×ВГН	Коррекции дозы не требуется
>2,5×ВГН-≤5×ВГН	≤2,5×ВГН
>1,5×ВГН-≤5×ВГН	>2,5×ВГН-≤5×ВГН	Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м 2)
>5×ВГН	>5×ВГН (за исключением наличия метастазов в кости и при отсутствии других нарушений печени)	Отложить введение максимум на 2 нед. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел

* ВГН — верхняя граница нормы

После того как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.

Дегидратация . Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2-й степени или выше, лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.

Снижение дозы капецитабина до 75 и 50% от исходной

При монотерапии Кселодой ® или комбинированной терапии Кселодой ® и доцетакселом могут применяться дозы 75 и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (табл. 5 и 6).

Таблица 5

Расчетная доза капецитабина, составляющая 75% от стандартной начальной дозы

Доза 950 мг/м 2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела, м 2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
≤1,26	1150	1	2	1	2
1,27-1,38	1300	2	2	2	2
1,39-1,52	1450	3	2	3	2
1,53-1,66	1500	-	3	-	3
1,67-1,78	1650	1	3	1	3
1,79-1,92	1800	2	3	2	3
1,93-2,06	1950	3	3	3	3
2,07-2,18	2000	-	4	-	4
≥2,19	2150	1	5	1	4

Таблица 6

Расчетная доза капецитабина, составляющая 50% от стандартной начальной дозы

Доза 625 мг/м 2 (2 раза в сутки)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела, м 2	Доза на прием, мг	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
≤1,38	800	2	1	2	1
1,39-1,52	950	3	1	3	1
1,53-1,66	1000	-	2	-	2
1,67-1,78	1000	-	2	-	2
1,79-1,92	1150	1	2	1	2
1,93-2,06	1300	2	2	2	2
2,07-2,18	1300	2	2	2	2
≥2,19	1450	3	2	3	2

В комбинации с цисплатином

Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни (например алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей), лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине необходимо искать в инструкции по его применению.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1000·10 6 /л и количество тромбоцитов >100000·10 6 /л. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.

Таблица 7

Схема коррекции дозы Кселоды ® (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности в планируемый день лечения

АКН (·10 6 /л)		Количество тромбоцитов (·10 6 /л)	Коррекция дозы Кселоды ® и цисплатина при возобновлении лечения
≥1500	и	≥100000	К: 100% начальной дозы, без отсрочки
			Ц: 100% начальной дозы, без отсрочки
от ≥1000 до <1500	и	≥100000	К: 75% начальной дозы, без отсрочки
			Ц: 75% начальной дозы, без отсрочки
<1000	и/или	<100000	К: прервать терапию до восстановления АКН ≥1000 и тромбоцитов ≥100000, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1000, но <1500 или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1500
			Ц: прервать терапию до восстановления АКН ≥1000 и тромбоцитов ≥100000, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1000, но <1500 или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1500

Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды ® необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды ® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям таблицы 8.

Таблица 8

Схема коррекции дозы Кселоды ® (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности во время лечебного цикла

Дозолимитирующая токсичность	Коррекция дозы цисплатина и Кселоды ®
Нейтропения 4-й степени в течение более 5 дней	К: 75% от начальной дозы
Нейтропения 4-й степени в течение более 5 дней	Ц: 75% от начальной дозы
Тромбоцитопения 4-й степени	К: 50% от начальной дозы
Тромбоцитопения 4-й степени	Ц: 50% от начальной дозы
Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении	К: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1-й степени и, по мнению врача, в интересах пациента лечение можно будет продолжить в дозе, равной 50% от начальной
	Ц: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1-й степени и, по мнению врача, в интересах пациента лечение можно будет продолжить в дозе, равной 50% от начальной

Коррекция дозы при негематологической токсичности

Кселода ® : рекомендации по коррекции дозы Кселоды ® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды ® , и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Например нейротоксичность/ототоксичность не требует снижения дозы Кселоды ® . При возникновении негематологической токсичности 2-й, 3- й или 4-й степени прием Кселоды ® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2.

Пропущенные дозы Кселоды ® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если значения расчетного клиренса креатинина снижаются во время лечения до величин ниже 30 мл/мин, то прием Кселоды ® следует прекратить. В таблице 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды ® и цисплатина в зависимости от клиренса креатинина.

Цисплатин: коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды ® или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.

Почечная токсичность

Перед началом лечения Cl креатинина должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Cocroft-Gault.

Если после первого лечебного цикла Cl креатинина меньше 60 мл/мин, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.

При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.

При назначении комбинации Кселоды ® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.

Таблица 9

Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды ® в зависимости от клиренса креатинина

Клиренс креатинина, мл/мин	Доза цисплатина	Доза Кселоды ®
≥60	Полная доза	Полная доза
41-59	Та же доза цисплатина в мг/м 2 , что и величина Cl креатинина в мл/мин (например, если Cl креатинина составляет 45 мл/мин, то доза цисплатина составляет 45 мг/м 2)	Полная доза
≤40	Прием цисплатина временно прекращают	Полная доза*
≤30		Прием Кселоды ® временно прекращают

* Если Cl креатинина ниже 40 мл/мин монотерапию Кселодой ® можно продолжать до тех пор, пока Cl креатинина остается выше 30 мл/мин.

Тошнота или рвота. В случае тошноты и рвоты 3-й, 4-й степени, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 мг/м 2 .

Ототоксичность. Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или с впервые выявленной значительной потерей восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме, должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой ® .

Нейротоксичность. Больные с нейротоксичностью 2-й степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой ® .

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг. Если во время лечения определяется Cl креатинина <30 мл/мин терапию Кселодой ® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином. Расчет дозы см. в таблице 5.

Дети . Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.

Пожилой возраст . Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3-й и 4-й степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для больных ≥60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м 2 два раза в сутки). Расчет дозы см. в таблице 5.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, угнетение костного мозга.

Лечение: симптоматическое.

Особые указания

Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных, страдающих ИБС.

В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной, потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с умеренно выраженной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести выше.

У больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (Cl креатинина 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с данными, приведенными в разделе «Способ применения и дозы», отмечаются нежелательные явления 2-й, 3-й или 4-й степени тяжести, необходима временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.

Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, в среднем, 4,5 дня. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2-й степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3-й степени — как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4-й степени — как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале, или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2-й, 3-й и 4-й степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3-й и 4-й степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (см. табл. 2). По показаниям, как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например лоперамид).

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3-й и 4-й степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов ≥60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3-й и 4-й степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3-й степени тяжести (синонимы — ладонно-подошвенная эритродизестезия, или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем, 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1-й степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно-подошвенный синдром 2-й степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности. При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2-й или 3-й степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-й степени; при следующем возникновении синдрома 3-й степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. табл. 2). Витамин B 6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды ® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, более чем в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ), более чем в 2,5 раза превышающее верхнюю границу нормы, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты-производные кумарина, необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Условия хранения препарата Кселода ®

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Кселода ®

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг — 3 года.

таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг — 3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Синонимы нозологических групп

Рубрика МКБ-10	Синонимы заболеваний по МКБ-10
C16 Злокачественное новообразование желудка	Диссеминированная аденокарцинома желудка
	Метастатический рак желудка
	Опухоли желудка
	Рак желудка
	Стенозирующий рак желудка
C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки
	Злокачественная опухоль ободочной кишки

	Карцинома колоректальная
	Колоректальный рак
	Местно-

	Метастазирующий рак толстой кишки
	Рак колоректальный
	Рак ободочной кишки

	Распространенный рак толстой кишки
C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения	Диссеминированный колоректальный рак
	Злокачественная опухоль толстой и прямой кишки
	Карцинома колоректальная
	Колоректальный рак
	Метастазирующий колоректальный рак
	Рак колоректальный
	Рак сигмовидной кишки
C20 Злокачественное новообразование прямой кишки	Диссеминированный колоректальный рак
	Злокачественная опухоль прямой кишки
	Злокачественная опухоль толстой и прямой кишки
	Карцинома колоректальная
	Колоректальный рак
	Местно-распространенный рак прямой кишки
	Метастазирующий колоректальный рак
	Рак колоректальный
	Рак прямой кишки
	Распространенный колоректальный рак
	Распространенный рак толстой кишки
C50 Злокачественные новообразования молочной железы	Гормонозависимая форма рецидивирующего рака молочной железы у женщин в менопаузе
	Гормонозависимый рак молочной железы
	Диссеминированная карцинома молочной железы
	Диссеминированный рак молочной железы
	Диссеминированный рак молочной железы с гиперэкспрессией HER2
	Злокачественная опухоль молочной железы
	Злокачественное новообразование молочной железы
	Карцинома молочной железы
	Контралатеральный рак молочной железы
	Местно-распространенный или метастатический рак молочной железы
	Местно-распространенный рак молочной железы
	Местно-рецидивирующий рак молочной железы
	Метастазирующая карцинома молочной железы
	Метастазы опухолей молочной железы
	Метастатическая карцинома молочной железы
	Неоперабельная карцинома молочной железы
	Неоперабельный рак молочной железы
	Опухоли молочных желез
	Рак груди у женщин с метастазами
	Рак груди у мужчин с метастазами
	Рак грудной железы
	Рак грудных желез у мужчин
	Рак молочной железы
	Рак молочной железы с отдаленными метастазами
	Рак молочной железы в постменопаузе
	Рак молочной железы гормональнозависимый
	Рак молочной железы с локальными метастазами
	Рак молочной железы с метастазами
	Рак молочной железы с регионарными метастазами
	Рак молочных желез с метастазами
	Рак соска и ареолы молочной железы
	Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы
	Распространенный рак молочной железы
	Рецидивирующий рак молочной железы
	Рецидивы опухолей молочной железы
	РМЖ
	Эстрогензависимый рак молочной железы
	Эстрогенозависимый рак молочной железы

Кселода - цитостатический лекарственный препарат. Кселода содержит капецитабин - лекарственное вещество, производное фторпиримидина карбамата. Капецитабин не обладает цитостатической активностью, но в тканях опухоли при взаимодействии с опухолевым антигенным фактором (тимидинфосфорилазой) превращается в активный 5-флуороурацил. Таким образом, Кселода оказывает избирательное цитостатическое действие только на ткани опухоли, в том время, как влияние на здоровые ткани минимальное.
Последовательное превращение капецитабина позволяет создать высокие локальные терапевтические концентрации 5-флуорурацила (при приеме препарата Кселода у пациентов с ракой толстой кишки уровень 5-фторурацила в опухоли в 3,2 раза превышал таковой в здоровых тканях). Соотношение цитостатического вещества в тканях опухоли и плазме - 21,4, в здоровых тканях и плазме - 8,9.
Активность опухолевого антигенного фактора в первичной колоректальной опухоли превышает таковую в здоровых тканях в 4 раза.
В клетках опухолей молочной железы, толстого кишечника, желудка, яичника и шейки матки уровень тимидинфосфорилазы превышает таковой в здоровых клетках тех же тканей.
Как в здоровых клетках, так и в клетках опухоли 5-фторурацил метаболизируется до 5-фторуридина трифосфата (ФУТФ) и 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфата (ФдУМФ). Эти производные повреждают клетки по разным механизмам.
В первую очередь, фолатный кофактор N5,10-метилентетрагидрофолат и ФдУМФ образуют с тимидилатсинтазой ковалентные третичные комплексы, что приводит к снижению превращения урацила в тимидилат (предшественник тимидина трифосфата, который необходим для синтеза ДНК). Снижение уровня тимидилата приводит к нарушению процесса клеточного деления.
Во-вторых, в ходе синтеза РНК возможно включение ФУТФ вместо уридина трифосфата, вследствие чего происходит нарушение процессинга РНК и синтеза белка.
После приема внутрь капецитабин полностью всасывается в кишечнике, метаболизм происходит в печени с образованием 5-дезокси-5-фторцитидина (5-ДФЦТ).
Прием пищи снижает скорость всасывания, однако не влияет на степень абсорбции. Время достижения пиковой концентрации в плазме для капецитабина и его метаболитов составляет от 1,5 до 3,34 часов. Порядка 50% неизменного капецитабина связывается с белками плазмы, для метаболитов этот показатель ниже.
Под действием цитидиндезаминазы 5-ДФЦТ превращается в 5-ДФУР (данный процесс происходит в основном в печени и опухолевых тканях, которые содержат данный фермент).
5-ФУ и его активные фосфорилированные производные создают высокие концентрации в опухолевых тканях и незначительные в здоровых, что обеспечивает относительную селективность цитостатического действия.
Активные анаболиты и 5-ФУ метаболизируются до неактивных веществ под действием дигидропиримидиндегидрогеназы.
Период полувыведения капецитабина, 5-ФУ, 5-ДФЦТ, 5-ДФУР и ФБАЛ - 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 и 3,23 часа соответственно.
Фармакокинетика капецитабина и его производных (исключая 5-ФУ) одинакова в 1 и 14 день терапии и является дозозависимой. AUC 5-ФУ повышается к 14 дню терапии на 30-35% после чего остается стабильным.
Экскреция почками порядка 95,5% принятой дозы, с калом - около 2,6%. В моче определяется в основном ФБАЛ (до 57% принятой дозы), порядка 3% выводится в форме неизменного капецитабина.
В комбинированной терапии капецитабином с доцетакселом и паклитакселом не отмечалось изменения фармакокинетики 5-ДФУР (наиболее значимого метаболита препарата Кселода) и паклитаксела или доцетаксела.
Пол, возраст, раса, наличие или отсутствие метастазов в печень, а также функция печени не оказывают значимого влияния на фармакокинетику препарата Кселода.
Функция почек также не оказывает значительного влияния на фармакокинетику капецитабина и его основных метаболитов.

Показания к применению

Препарат Кселода применяют для терапии пациентов с метастазирующим или местно распространенным раком молочной железы (в комплексе с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающего лекарственные средства антрациклинового ряда).
Кселода назначают пациентам с местно распространенным и метастазирующим раком молочной железы после неэффективного курса химиотерапии, который включал антрациклиновые препараты и таксаны, а также при наличии у пациента противопоказаний к антрациклинам.
Кселода применяется в адъювантной терапии рака ободочной кишки.
Кселода является препаратом первого ряда в лечении колоректального рака с метастазами и распространенного рака желудка и пищевода.

Способ применения

Таблетки Кселода принимают перорально. Необходимо принимать таблетку не позднее, чем через 30 минут после приема пищи. Продолжительность терапии и схему приема препарата Кселода определяет врач.
В монотерапии, как правило, назначают прием суточной дозы капецитабина из расчета 2500 мг/квадратный метр поверхности тела. Препарат следует принимать в виде циклов, длящихся 3 недели: ежедневный прием суточной дозы в течение 2 недель, 7 дней перерыва. Суточную дозу рекомендуется делить на 2 приема с равными интервалами.
В комбинированной терапии с доцетакселом, как правило, назначают прием капецитабина в дозе 1250 мг/квадратный метр поверхности тела дважды в сутки. В такой дозировке препарат Кселода принимают в течение 2 недель, после чего делают 7 дней перерыва в сочетании с доцетакселом (в дозе 75 мг/квадратный метр поверхности тела 1 раз в 3 недели).

Премедикацию проводят в соответствии с инструкцией к доцетакселу.
Если в процессе лечения проявляются признаки токсичности тяжелой формы или заболевание прогрессирует, следует отменить препарат Кселода.
Расчет дозы капецитабина по площади тела :

Площадь поверхности тела	Суммарная суточная доза	Кселода 150	Кселода 500
Менее 1,26	3000 мг	-	3
От 1,27 до 1,38	3300 мг	1	3
От 1,39 до 1,52	3600 мг	2	3
От 1,53 до 1,66	4000 мг	-	4
От 1,67 до 1,78	4300 мг	1	4
От 1,79 до 1,92	4600 мг	2	4
От 1,93 до 2,06	5000 мг	-	5
От 2,07 до 2,18	5300 мг	1	5
Более 2,19	5600 мг	2	5

Коррекция дозы препарата Кселода в ходе терапии :
Токсические эффекты препарата можно устранить, назначая симптоматическую терапию или корректируя дозу активного вещества.
При токсичности первой степени тяжести дозу не корректируют. При токсичности второй и третьей степени тяжести прием препарата Кселода прекращают и после исчезновения токсических эффектов терапию продолжают в той же дозе или снижая дозу капецитабина.
При токсичности четвертой степени тяжести прием препарата Кселода прекращают до уменьшения симптоматики и возобновляют лечение, снижая дозу капецитабина в 2 раза.
Оценку степени тяжести токсичности проводит врач. Коррекцию дозы следует проводить под контролем врача-онколога.

Коррекция доз препарата Кселода при комбинированной терапии с доцетакселом :
Коррекцию дозы обоих препаратов необходимо проводить по общим принципам, исключая индивидуальные случаи. При алопеции, изменении ногтей и нарушении вкусовых ощущений корректировать дозу не обязательно.
В начале каждого цикла лечения необходимо учитывать возможность одновременного приема обоих препаратов, если необходимо отсрочить введение одного из них, второй также откладывают до того момента, когда будет возможность использовать и капецитабин и доцетаксел. Если доцетаксел необходимо отменить - продолжают монотерапию капецитабином в соответствующих дозах.
Гематологическая токсичность :
Прием капецитабина можно продолжать при развитии нейтропении (включая 3 степень тяжести). Однако такая ситуация требует тщательного контроля состояния пациента и при развитии других типов токсичности выше 2 степени тяжести капецитабин отменяют (возможно, с последующим восстановлением курса терапии). При нейтропении 4 степени тяжести лечения прерывают до восстановления уровня нейтрофилов выше 1,5x109/л. У пациентов с нейтропенией может потребоваться коррекция дозы доцетаксела.
У пациентов с количеством нейтрофилом менее 1,5x109/л или тромбоцитов менее 100x109/л комбинированная терапия доцетакселом и капецитабином не проводится.
При тяжелых реакциях гиперчувствительности терапию прекращают и назначают соответствующую терапию. Не следует в дальнейшем лечении использовать препарат, который вызывал развитие тяжелых аллергических реакций.
При развитии периферической нейропатии дозу доцетаксела снижают (при 2 степени тяжести до 55 мг/квадратный метр поверхности тела) или отменяют (при 3 степени токсичности). Дозу капецитабина корректируют соответственно тяжести токсичности.
При развитии плеврального или перикардиального выпота или асцита доцетаксел отменяют, допускается продолжение применения капецитабина без коррекции дозы.
Гепатотоксичность :
Дозу доцетаксела корректируют при повышении уровня АЛТ, АСТ и щелочной фосфатазы. После восстановления показателей печеночных проб дозу доцетаксела можно снова увеличить до начальной.
При развитии дегидратации капецитабин отменяют и проводят регидратацию. До окончания регидратации продолжать терапию препаратом Кселода не рекомендуется.
При коррекции дозы необходимо помнить о том, что суточную дозу делят на 2 равные приема, разовая доза подбирается с помощью таблеток, содержащих 150 или 500 мг активного вещества.
Коррекция дозы у пациентов с нарушениями функций печени, которые обусловлены метастазами:
При легкой и умеренной степени тяжести нарушений функций печени начальную дозу капецитабина не изменяют.

Необходимо тщательно следить за состоянием пациента и при развитии токсичности корректировать дозу препарата Кселода.
Пациентам с умеренными нарушениями функций почек (при показателях клиренса креатинина от 30 до 50 мл/мин) рекомендуется назначать 3/4 стандартной дозы. При легкой степени нарушения функций почек коррекция дозы препарата Кселода не требуется.
Пациентам пожилого возраста начальную дозу препарата Кселода не корректируют. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов пожилого возраста, так как у них выше риск развития токсичности 3 и 4 степени.

Побочные действия

Противопоказания

:
Препарат Кселода противопоказан пациентам с непереносимостью капецитабина и дополнительных компонентов таблеток, а также фторпиримидина и фторурацила в анамнезе. Кселода не назначают пациентам с выраженной почечной недостаточностью. Препарат Кселода не рекомендуется назначать пациентам, получающим соривудин или его структурные аналоги. Данных о применении препарата у пациентов младше 18 лет нет. Кселода следует с особой осторожностью применять у пациентов с ишемической болезнью сердца, умеренной почечной недостаточностью, а также пациентов пожилого возраста.

Беременность

:
Препарат Кселода является потенциально тератогенным. Не рекомендуется использование препарата Кселода в период беременности. Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать надежные методы контрацепции на период приема препарата Кселода.
Не следует кормить грудью в период терапии препаратом Кселода.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кселода не назначают одновременно с соривудином, в связи с риском повышения токсичности капецитабина при угнетении соривудином дигидропиримидиндегидрогеназы. Кселода потенцирует эффекты непрямых антикоагулянтов при сочетанном применении. При необходимости одновременного приема данных препаратов следует контролировать свертываемость крови и корректировать дозу антикоагулянтов. Следует с осторожностью назначать препарат Кселода сочетано с лекарственными средствами, метаболизм которых проходит при участии системы цитохрома Р450. Кселода при одновременном применении повышает плазменные концентрации фенитоина. Антацидные магний- и алюминийсодержащие средства несколько повышают плазменные концентрации капецитабина и 5-ДФЦР. На остальные метаболиты антацидные средства не оказывают влияния.

Передозировка

:
При передозировке препарата Кселода у пациентов возможно развитие раздражения пищеварительного тракта, желудочно-кишечного кровотечения, мукозита, диареи и рвоты. Кроме того, возможно угнетение функции костного мозга. Специфический антидот неизвестен. При передозировке проводят симптоматическую терапию.

Условия хранения

Препарат Кселода следует хранить вдали от детей при температурном режиме от 15 до 30 градусов Цельсия. Срок годности препарата Кселода - 3 года.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые оболочкой, Кселода по 60 или 120 штук в упаковке.

Состав

:
1 таблетка препарата Кселода 150 содержит:
Капецитабина - 150 мг;

1 таблетка препарата Кселода 500 содержит:
Капецитабина - 500 мг;
Дополнительные компоненты, включая лактозы моногидрат.

Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

Адъювантная терапия рака толстой кишки;

Терапия первой линии метастатического колоректального рака;

Терапия первой линии распространенного рака желудка.

Форма выпуска препарата Кселода

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 60, пачка картонная 1;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 6;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; флакон (флакончик) полиэтиленовый 120, пачка картонная 1;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 500 мг; блистер 10, пачка картонная 12;

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 150 мг; блистер 10, пачка картонная 6;

Фармакодинамика препарата Кселода

Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом, in vivo превращается в 5-ФУ, который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - дТдФазы, что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях. После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли больше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3,2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21,4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8,9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N5–10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтетазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая «ошибка» нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика препарата Кселода

Всасывание

После приема внутрь капецитабин всасывается быстро и полностью, после чего происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Пища уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита, 5-фторурацил (5-ФУ), влияет незначительно. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день Сmax капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланин (ФБАЛ) составили соответственно 4,47; 3,05; 12,1; 0,95 и 5,46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Tmax) равнялось 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 и 3,34 ч, а AUC - 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 и 36,3 мкг×ч/мл, соответственно.

Связь с белками

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6–22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и ФБАЛ; этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно, 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 и 3,23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30–35%, и больше не возрастает (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, носят дозозависимый характер. Экскреция с мочой - 95,5%, с калом - 2,6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Больные с метастатическим поражением печени. У больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленного метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина. Клиренс креатинина влияет на величину AUC 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ (увеличение AUC на 35% при снижении Cl креатинина на 50%) и ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью (увеличение AUC на 114% при снижении Cl креатинина на 50%).

Пожилой возраст. Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у больных в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Раса. Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

Использование препарата Кселода во время беременности

Если Кселоду применяют при беременности, или беременность наступила во время приема препарата, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.
Женщины детородного возраста должны использовать надежные средства контрацепции и избегать беременности во время терапии Кселодой.
В период применения препарата Кселода грудное вскармливание следует прекратить.

Использование препарата Кселода при нарушением функции почек

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени токсичности, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином.
Противопоказан при почечной недостаточности тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин).

Другие особые случаи при приеме препарата Кселода

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако, этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

Противопоказания к применению препарата Кселода

гиперчувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата;

Установленный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов;

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов, типа бривудина;

Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ниже 30 мл/мин);

Беременность и период кормления грудью;

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

Наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии.

С осторожностью:

Почечная или печеночная недостаточность;

Возраст старше 60 лет;

При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда.

Побочные действия препарата Кселода

Со стороны системы пищеварения: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев - вздутие живота, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечное кровотечение, единичные случаи печеночной недостаточности и холестатического гепатита; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Со стороны кожи и кожных придатков: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

Со стороны нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.

Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко - стеноз слезно-носового канала.

Со стороны дыхательной системы: боль в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев - кардиалгия, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев - панцитопения.

Инфекции: менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабление иммунитета и нарушение целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые) инфекции, возможно с фатальным исходом, сепсис.

Изменения лабораторных показателей: вне зависимости от их связи с приемом капецитабина - гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо- или гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Прочие: лихорадка; повышенная утомляемость; слабость; дегидратация; уменьшение массы тела; боли в спине; заторможенность.

Способ применения и дозы препарата Кселода

Внутрь, через 30 мин после еды, в суточной дозе 2.5 г/кв.м/сут (за 2 приема) в течение 2 нед, с последующим перерывом на 1 нед. Расчет суммарной суточной дозы в зависимости от поверхности тела: менее 1.24 кв.м - 3 г, 1.25-1.36 кв.м - 3.3 г, 1.37-1.51 кв.м - 3.6 г, 1.52-1.64 кв.м - 4 г, 1.65-1.76 кв.м - 4.3 г, 1.77-1.91 кв.м - 4.6 г, 1.92-2.04 кв.м - 5 г, 2.05-2.17 кв.м - 5.3 г, более 2.18 кв.м - 5.6 г. Проявления токсичности в период лечения можно устранить симптоматической терапией и/или уменьшением дозы. Изменение дозы в зависимости от степени токсических явлений (Канадская классификация цитотоксичности): I ст. - дозу не меняют; II ст. - при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор, пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют со 100% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности - с 75%, при третьем появлении - с 50%; при четвертом появлении признаков токсичности препарат отменяют; III ст. - при первом появлении признаков токсичности необходимо прекратить терапию до тех пор пока они не исчезнут или не уменьшатся до I ст. Лечение возобновляют с 75% рекомендованной дозы; при втором появлении признаков токсичности - с 50%; при третьем появлении признаков токсичности препарат отменяют; IV ст. - препарат отменяют.

Передозировка препаратом Кселода

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечение, угнетение костномозгового кроветворения.
Лечение: стандартные лечебные и поддерживающие медицинские мероприятия, направленные на коррекцию клинических симптомов и предупреждение их осложнений.

Взаимодействия препарата Кселода с другими препаратами

У больных, принимавших Кселоду одновременно с антикоагулянтами из группы производных кумарина, такими как варфарин или фенопрокумон, отмечались изменения параметров коагуляции и/или кровотечения. Они возникали в период от нескольких дней до нескольких месяцев от начала приема Кселоды. При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием однократной дозы варфарина 20 мг приводит к повышению AUC варфарина на 57% и повышению МНО на 91%. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Специальных исследований по изучению взаимодействия капецитабина и препаратов, которые метаболизируются при участии изофермента 2С9 цитохрома P450, не проводилось. Поэтому совместное назначение с Кселодой требует осторожности.
При одновременном применении Кселоды с фенитоином наблюдается повышение его концентрации в плазме крови. Механизм этого взаимодействия можно объяснить тем, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 цитохрома P450. В случае одновременного приема необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови.
Влияние антацидов, содержащих гидроксиды алюминия и магния, заключалось в небольшом повышении концентрации капецитабина и одного метаболита (5"-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) они не влияли.
Лейковорин не влияет на фармакокинетику Кселоды и его метаболитов, что подтверждено в исследовании фармакокинетики капецитабина при одновременном приеме с лейковорином у онкологических больных. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Кселоды, и ее токсичность может усиливаться в присутствии лейковорина.
Клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ, возникающее из-за подавления ДПД соривудином, ведет к потенциально фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Кселоду нельзя принимать одновременно с соривудином или его химическими аналогами, такими как бривудин.
При комбинированной терапии капецитабином и оксалиплатином с бевацизумабом, или без него, не наблюдалось изменений фармакокинетики капецитабина и его метаболитов, свободной или связанной платины.
Не наблюдалось клинически значимого действия бевацизумаба на параметры фармакокинетики капецитабина и его метаболитов.
Во всех клинических исследованиях больные принимали Кселоду в течение 30 мин после еды. Т.к. все данные по безопасности и эффективности получены от участников исследования, принимавших Кселоду после еды, это рекомендуется и для других пациентов.

Особые указания при приеме препарата Кселода

Кселода может вызывать диарею, иногда тяжелой степени. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, в случае дегидратации произвести заместительную терапию по восстановлению водного и электролитного баланса. Как можно раньше назначить соответствующие препараты (лоперамид). Если необходимо, снизить дозу.
Следует предупреждать обезвоживание, или проводить лечение как можно раньше, в случае его возникновения. Больные с анорексией, астенией, тошнотой и рвотой или диареей больше подвержены дегидратации. Прием Кселоды надо немедленно приостановить при обезвоживании степени 2 (или выше). До тех пор, пока не восстановлен водный баланс и не устранены любые причины тромбообразования, лечение не следует возобновлять. При необходимости скорригировать дозу относительно побочных явлений, связанных с повышением свертываемости крови.
Спектр кардиотоксичности Кселоды аналогичен другим фторпиримидинам. Он включает изменения на ЭКГ, инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца и сердечную недостаточность. Эти нежелательные явления более характерны для пациентов, страдающих ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые непредвиденные проявления токсичности, характерные для 5-ФУ (такие как стоматит, диарея, нейтропения и нейротоксичность), которые относят к недостаточной активности ДПД. Нельзя исключить связь между низким уровнем ДПД и более выраженной, потенциально фатальной, токсичностью 5-ФУ.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития от 11 до 360 дней, в среднем 79 дней.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеком кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени характеризуется влажной десквамацией, изъязвлением, образованием пузырей и резкими болями в кистях и/или стопах, вызывающими сильный дискомфорт у пациента, при котором невозможны любые виды повседневной активности.
При развитии ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение Кселоды нужно приостановить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при исходной 3 степени синдрома последующие дозы капецитабина нужно уменьшить (табл. 3). При комбинации Кселоды с цисплатином, в случае развития ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется назначение витамина В6 (пиридоксина) для его симптоматического лечения или профилактики, т.к. это может повлиять на эффективность цисплатина.
При лечении Кселодой возможно повышение уровня билирубина в крови. Если уровень билирубина более, чем в 3 раза, а активность печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышает ВГН, прием Кселоды следует приостановить. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.
При изучении лекарственного взаимодействия Кселоды показано, что одновременный прием одиночной дозы варфарина приводит к повышению экспозиции к варфарину (AUC +57%). Это относят за счет подавления капецитабином изофермента 2С9 цитохрома Р450. У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо тщательно контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и соответствующим образом корректировать дозу антикоагулянта.
Пациентам, принимающим Кселоду, требуется тщательное наблюдение для выявления признаков токсичности. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют отмены лечения, но при этом может потребоваться приостановка лечения или снижение дозы.
Среди больных мКРР в возрасте 60-79 лет, получавших Кселоду в виде монотерапии, частота побочных эффектов со стороны ЖКТ была такой же, как и в общей популяции. В группе больных 80 лет и старше частота обратимых побочных эффектов со стороны ЖКТ 3 и 4 степени (в т.ч. диарея, тошнота и рвота) была чаще. При комбинированном лечении у пожилых людей (старше 65 лет) побочные реакции 3 и 4 степени, требующие отмены Кселоды, возникают чаще, чем у более молодых. При лечении Кселодой в комбинации с доцетакселом более высокая частота побочных реакций 3 и 4 степени и серьезных нежелательных явлений, достоверно связанных с лечением, была отмечена в группе больных старше 60 лет, по сравнению с более молодыми.
Врачи должны соблюдать осторожность при назначении Кселоды пациентам с нарушением функции почек. Опыт применения 5-ФУ показывает, что связанные с лечением нежелательные реакции 3 и 4 степени чаще возникают у больных с почечной недостаточностью средней тяжести (КК 30-50 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью нуждаются в тщательном наблюдении при лечении Кселодой. Влияние нарушений функции печени, не связанных с метастазами рака в печень, или тяжелой печеночной недостаточности на фармакодинамику Кселоды не известно.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Следует учитывать возможность развития побочных эффектов, которые могут нарушить способность к выполнению работ, требующих концентрации внимания и скорости психомоторных реакций.

Условия хранения препарата Кселода

Список Б.: При температуре не выше 30 °C.

Срок годности препарата Кселода

Принадлежность препарата Кселода к ATX-классификации:

L Противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы

L01 Противоопухолевые препараты

L01B Антиметаболиты

L01BC Аналоги пиримидина

Препарат: КСЕЛОДА ®
Активное вещество: capecitabine
Код АТХ: L01BC06
КФГ: Противоопухолевый препарат. Антиметаболит
Коды МКБ-10 (показания): C16, C18, C19, C20, C50
Код КФУ: 22.02.03
Рег. номер: П №016022/01
Дата регистрации: 10.11.04
Владелец рег. удост.: F.Hoffmann-La Roche Ltd. {Швейцария}

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Таблетки, покрытые оболочкой светло-персикового цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "XELODA" на одной стороне и "150" - на другой стороне таблетки.

Вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза (3 мПа.с), целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат.

Состав оболочки: Opadry Персик Ys-1-17255-A (гипромеллоза 6 мПа.с), тальк, титана диоксид, железа оксид желтый, железа оксид красный.

10 шт. - блистеры (12) - пачки картонные.
120 шт. - флаконы полиэтиленовые (1) - пачки картонные.

КСЕЛОДА ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТА.
Описание препарата КСЕЛОДА утверждено компанией-производителем.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевый препарат, антиметаболит. Капецитабин - производное фторпиримидина карбамата, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.

После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 раза. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме - 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме - 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолях человека, таких как рак молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5"-ДФУР (5"-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофактор N 5-10 -метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая "ошибка" нарушает процессинг РНК и синтез белка.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты - 5"-дезокси-5-фторцитидин (5"-ДФЦТ) и 5"-дезокси-5-фторуридин (5"-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5"-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.

При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м 2 на 14-й день C max капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (?-фтор-?-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 и 5.46 мкг/мл. Время достижения C max составляло 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 и 3.34 ч, а AUC - 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 и 36.3 мкг х ч/мл соответственно.

Распределение

Капецитабин, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (главным образом, с альбумином) соответственно на 54%, 10%, 62% и 10%.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5"-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5"-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, преимущественно, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора - тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м 2 . Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов - дигидро-5-фторурацила (ФУН 2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и?-фтор-?-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение

T 1/2 капецитабина, 5"-ДФЦТ, 5"-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 и 3.23 ч. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5"-ДФЦТ и 5"-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.

Выводится с мочой - 95.5%, с калом - 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% принятой дозы. Около 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

При различной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5"-ДФУР (увеличение AUC на 35% - при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ - метаболит, не обладающий антипролиферативной активностью. 5"-ДФУР - непосредственный предшественник 5-ФУ.

Возраст не влияет на фармакокинетику 5"-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 лет и старше (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.

ПОКАЗАНИЯ

Комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;

Монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;

Адъювантная терапия рака толстой кишки;

Терапия первой линии метастатического колоректального рака;

Терапия первой линии распространенного рака желудка.

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Препарат принимают внутрь, запивая водой, не позже, чем через 30 мин после еды.

Стандартный режим дозирования

При проведении монотерапии препарат Кселода ® назначают в дозе 2500 мг/м 2 /сут (по 1250 мг/м 2 2 раза/сут, утром и вечером) в течение 2 недель с последующим семидневным перерывом.

При комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду ® назначают по 1250 мг/м 2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.

При комбинированной терапии с цисплатином Кселоду ® назначают по 1000 мг/м 2 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 мг/м 2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч). Первая доза Кселоды ® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя - утром на 15-й день.

Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (таблица 1).

Таблица 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)

Доза 1250 мг/м 2 (2 раза/сут)
	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
?1.26	1500	-	3	-	3
1.27-1.38	1650	1	3	1	3
1.39-1.52	1800	2	3	2	3
1.53-1.66	2000	-	4	-	4
1.67-1.78	2150	1	4	1	4
1.79-1.92	2300	2	4	2	4
1.93-2.06	2500	-	5	-	5
2.07-2.18	2650	1	5	1	5
?2.19	2800	2	5	2	5

Коррекция дозы в ходе лечения

Явления токсичности при лечении Кселодой ® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды ® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).

При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.

При токсичности 2 и 3 степени применение Кселоды ® следует прекратить. После того, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 степени, прием Кселоды ® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.

При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 степени, после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50% от прежней.

Следует немедленно прекратить прием Кселоды ® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.

Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Если дозу пришлось снизить, увеличивать ее впоследствии нельзя.

Таблица 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии

Степень токсичности по NCIC	В ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы)
Степень 1	Продолжать в той же дозе	Продолжать в той же дозе
Степень 2
1 появление		100%
2 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75%
3 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
4 появление	Полностью прекратить терапию
Степень 3
1 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	75%
2 появление	Прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
3 появление	Полностью прекратить терапию
Степень 4
1 появление	Полностью прекратить терапию ИЛИ, если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1	50%
2 появление	Полностью прекратить терапию

В комбинации с доцетакселом

Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, версия 1.0; декабрь 1994 г.

Таблица 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (К) и доцетакселом (Д)

Степень токсичности	Рекомендации по модификации дозы
Степень токсичности	В ходе цикла терапии	Коррекция дозы в ходе следующего цикла
Степень 1	Продолжать в той же дозе	К: 100% начальной дозы Д: 100% (75 мг/м 2)
Степень 2
1 появление		К: 100% начальной дозы Д: 100% (75 мг/м 2)
2 появление такой же токсичности	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1	К: 75% начальной дозы Д: 55 мг/м 2
3 появление такой же токсичности	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
4 появление такой же токсичности	Прекратить терапию
Степень 3
	При гематологической токсичности 3 степени (см. Гематологическую токсичность)
1 появление	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1	К: 75% начальной дозы Д: 55 мг/м 2
2 появление	Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
3 появление	Прекратить терапию
Степень 4
	При гематологической токсичности 4 степени (см. Гематологическую токсичность)
1 появление	Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, равной 50% от начальной	К: 50% начальной дозы Д: прекратить терапию
2 появление	Полностью прекратить терапию

Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом

Гематологическая токсичность . Терапию Кселодой ® можно продолжать при развитии нейтропении, включая 3 степень выраженности. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 степени выраженности (например, диарея, стоматит, лихорадка). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 степени тяжести. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 х 10 9 /л (0-1 степень тяжести). Дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 55 мг/м 2 у больных с нейтропенией < 5 х 10 9 /л (4 степень тяжести) продолжительностью более 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38°С). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 мг/м 2 , то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 х 10 9 /л или тромбоцитов <100 х 10 9 /л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.

Реакции гиперчувствительности . При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на? 20 мм рт.ст., бронхоспазм, генерализованная сыпь, отеки) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.

Периферическая невропатия . При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 мг/м 2 . При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.

Задержка жидкости . Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 или 4 степени) явления токсичности, возможно связанные с применением доцетаксела, как плевральный или перикардиальный выпот или асцит. При их появлении доцетаксел следует отменить. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.

Гепатотоксичность. Как правило, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, превышающим верхнюю границу нормы (ВГН). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (таблица 4).

Таблица 4. Коррекция дозы доцетаксела

Показатели АСТ и/или АЛТ		Показатели ЩФ	Коррекция дозы доцетаксела
?1.5 х ВГН	и	< 5 х ВГН	Коррекции дозы не требуется
>1.5 х ВГН - ? 2.5 х ВГН	и	?2.5 х ВГН	Коррекции дозы не требуется
> 2.5 х ВГН - ?5 х ВГН	и	?2.5 х ВГН
>1.5 х ВГН - ? 5 х ВГН	и	> 2.5 х ВГН - ?5 х ВГН	Снизить на 25% (но не ниже 55 мг/м 2)
> 5 х ВГН	или	> 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени)	Отложить введение максимум на 2 недели. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел

После того, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.

Дегидратация. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.

Снижение дозы капецитабина до 75% и 50% от исходной

При монотерапии Кселодой ® или комбинированной терапии Кселодой ® и доцетакселом могут применяться дозы 75% и 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 и 6).

Таблица 5. Расчетная доза капецитабина, составляющая 75% от стандартной начальной дозы

Доза 950 мг/м 2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела (м 2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
?1.26	1150	1	2	1	2
1.27-1.38	1300	2	2	2	2
1.39-1.52	1450	3	2	3	2
1.53-1.66	1500	-	3	-	3
1.67-1.78	1650	1	3	1	3
1.79-1.92	1800	2	3	2	3
1.93-2.06	1950	3	3	3	3
2.07-2.18	2000	-	4	-	4
?2.19	2150	1	5	1	4

Таблица 6. Расчетная доза капецитабина, составляющая 50% от стандартной начальной дозы

Доза 625 мг/м 2 (2 раза/сут)		Число таблеток, принимаемых утром		Число таблеток, принимаемых вечером
Площадь поверхности тела (м 2)	Доза на прием (мг)	150 мг	500 мг	150 мг	500 мг
?1.38	800	2	1	2	1
1.39-1.52	950	3	1	3	1
1.53-1.66	1000	-	2	-	2
1.67-1.78	1000	-	2	-	2
1.79-1.92	1150	1	2	1	2
1.93-2.06	1300	2	2	2	2
2.07-2.18	1300	2	2	2	2
?2.19	1450	3	2	3	2

Комбинации с цисплатином

Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, например, алопеция, нарушение вкуса, изменения ногтей, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.

Коррекция дозы при гематологической токсичности

Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) превышает 1 х 10 9 /л и количество тромбоцитов больше 100 х 10 9 /л. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.

Таблица 7. Схема коррекции дозы Кселоды ® (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.

АКН (х 10 9 /л)		Количество тромбоцитов (х 10 9 /л)	Коррекция дозы Кселоды ® и цисплатина при возобновлении лечения
? 1.5	и	? 100	К: 100% начальной дозы, без отсрочки Ц: 100% начальной дозы, без отсрочки
? 1 до <1.5	и	?100	К: 75% начальной дозы, без отсрочки Ц: 75% начальной дозы, без отсрочки
< 1	и/или	<100	К: прервать терапию до восстановления АКН?1 х 10 9 /л и тромбоцитов > 100 х 10 9 /л, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН?1 х 10 9 /л, но <1.5 х 10 9 /л или в дозе 100% от начальной, если АКН?1.5 х 10 9 /л Ц: прервать терапию до восстановления АКН? 1 х 10 9 /л и тромбоцитов?100 х 10 9 /л, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН? 1 х 10 9 /л, но <1.5 х 10 9 /л или в дозе 100% от начальной, если АКН?1.5 х 10 9 /л

Таблица 8. Схема коррекции дозы Кселоды ® (К) в комбинации с цисплатином (Ц) при гематологической токсичности во время лечебного цикла

Дозолимитирующая токсичность	Коррекция дозы цисплатина и Кселоды ®
Нейтропения 4 степени в течение более 5 дней	К: 75% начальной дозы Ц: 75% начальной дозы
Тромбоцитопения 4 степени	К: 50% начальной дозы Ц: 50% начальной дозы
Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении	К: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, по мнению врача, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной Ц: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, по мнению врача, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной.

Коррекция дозы Кселоды ® при негематологической токсичности

Рекомендации по коррекции дозы Кселоды ® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды ® , и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Например, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды ® . При возникновении негематологической токсичности 2, 3 или 4 степени прием Кселоды ® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды ® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 мл/мин, то прием Кселоды ® следует прекратить. В таблице 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды ® и цисплатина в зависимости от КК.

Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности

Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды ® или их комбинации, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.

Почечная токсичность

Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.

Если после первого лечебного цикла КК < 60 мл/мин, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.

При назначении комбинации Кселоды ® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.

Таблица 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды ® в зависимости от КК

* если КК менее 40 мл/мин, монотерапию Кселодой ® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 мл/мин.

Тошнота или рвота

В случае тошноты и рвоты 3/4 степени, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 мг/м 2 .

Ототоксичность

Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой ® .

Нейротоксичность

Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой ® .

Коррекция дозы в особых случаях

У больных с метастазами в печень и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. У больных с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (КК 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 мл/мин, терапию Кселодой ® следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (таблица 5).

Коррекции начальной дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 и 4 степени тяжести развивались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. У пациентов старше 60 лет, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 мг/м 2 2 раза/сут). Расчет дозы представлен в таблице 5.

Безопасность и эффективность капецитабина у детей не изучалась.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Наиболее часто (?10%): диарея, стоматит, тошнота, рвота, ладонно-подошвенный синдром, повышенная утомляемость, слабость, заторможенность, повышенная сонливость.

Со стороны пищеварительной системы: диарея, рвота, стоматит (в т.ч. язвенный), отсутствие аппетита, снижение аппетита, абдоминальные боли, боли в эпигастрии, запор, сухость во рту, диспепсия, кандидоз полости рта; менее чем в 5% случаев - метеоризм, эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, икота, желудочно-кишечные кровотечения; в единичных случаях - печеночная недостаточность и холестатический гепатит; их причинная связь с применением капецитабина не установлена.

Дерматологические реакции: ладонно-подошвенный синдром (парестезии, отек, гиперемия, шелушение кожи, образование волдырей), дерматит, сухость кожи, эритематозная сыпь, эритема, алопеция, зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, онихолизис; менее чем в 5% случаев - реакции фотосенсибилизации, синдром, напоминающий лучевой дерматит, трещины кожи.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, нарушение сна (выраженная сонливость, бессонница), парестезии, головокружение, периферическая невропатия; менее чем в 5% случаев - спутанность сознания, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика (атаксия, дизартрия, нарушение равновесия и координации), депрессия.

Со стороны органов чувств: усиление слезоотделения, конъюнктивит, нарушение вкуса; очень редко - стеноз слезно-носового канала.

Со стороны дыхательной системы: боли в горле, одышка, кашель, носовое кровотечение, дисфония.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгии, миалгии.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки нижних конечностей; менее чем в 5% случаев - кардиалгии, стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, тахикардия, наджелудочковые аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Со стороны системы кроветворения: анемия, нейтропения, гранулоцитопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения; менее чем в 5% случаев - панцитопения.

Со стороны лабораторных показателей: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) - гипербилирубинемия, повышение активности АЛТ/АСТ, гиперкреатининемия, повышение активности ЩФ, гипергликемия, гипо-/гиперкальциемия, гипоальбуминемия, гипонатриемия, гипокалиемия.

Cо стороны организма в целом: повышенная утомляемость, лихорадка, слабость, дегидратация, уменьшение массы тела, заторможенность, боли в спине; менее чем в 5% случаев - инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, ослабления иммунитета и нарушения целостности слизистых оболочек, местные и системные (бактериальные, вирусные и грибковые), возможно с фатальным исходом, сепсис.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;

Одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (например, бривудина);

Почечная недостаточность тяжелой степени (КК ниже 30 мл/мин);

Беременность;

Период лактации (грудного вскармливания);

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);

Наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;

Повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при ИБС, почечной или печеночной недостаточности, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 лет.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, диареи, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести выше.

У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30-50 мл/мин) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе "Режим дозирования", отмечаются нежелательные явления 2, 3 или 4 степени тяжести, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.

Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, в среднем, 4-5 дней. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, диарею 3 степени - как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, диарею 4 степени - как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 и 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. При диарее 3 и 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (таблица 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид).

Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. У пациентов 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 и 4 степени, такие как диарея, тошнота и стоматит, развивались чаще. У пациентов старше 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 и 4 степени тяжести, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет.

Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 степени тяжести (синонимы - ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем, 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.

Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.

При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 или 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2). Витамин В 6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды ® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.

Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, более чем в 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более, чем в 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.

У больных, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (производные кумарина), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение ЖКТ и кровотечения, а также угнетение функции костного мозга.

Лечение: проводят симптоматическую терапию.

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае - через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, не проводились. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.

Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Предполагается, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Кальция фолинат (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.

При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Список Б. Препарат следует хранить при температуре не выше 30°С, в недоступном для детей месте. Срок годности - 2 года (флаконы), 3 года (блистеры). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.