Антагонистом непрямых антикоагулянтов является витаминный препарат. Витамин К и его антагонисты (А)

Введение. Варфарин и другие антагонисты витамина К (АВК) - наиболее часто назначаемые препараты при тромбозах и риске тромбоэмболии. АВК блокируют витамин К эпоксид-редуктазного комплекса, который управляет преобразованием определенных глутаматных остатков K витамин зависимых факторов свертывания крови в остатках γ-карбоксиглутаминовой кислоты (ГЛК). Помимо повышенного риска кровотечения АВК-терапия имеет ряд нежелательных побочных эффектов, так как за пределами свертывающей системы для биологической активации множеству белков тоже требуется γ-глютамил-карбоксиляция.

Не имеющий отношение к системе свертываемости крови матричный Gla-белок (MGP) является К витамин зависимым и подвержен влиянию АВК. Исследования на животных моделях показали, что MGP сильный ингибитор кальцификации артериальной стенки сосуда и хряща. В артериях MGP действует как местный ингибитор кальцификации медии сосуда. Хоть ингибиторный механизм до сих пор не полностью изучен, известно, что он включает в себя ингибирование костных морфогенетических белков 2 и 4, подавление остеохондрогенетической трансдифференцировки сосудистых гладкомышечных клеток и прямое торможение роста кристалла кальция. Для реализации любого из этих механизмов требуется активация MGP посредством К витамин зависимого γ-карбоксилирования. Согласно клиническим исследованиям, лечение АВК ассоциируется с артериальной кальцификацией и ап-регуляцией не карбоксилированного MGP (ucMGP).

Исследование на животной модели показало, что при выключении гена, ответственного за экспрессию MGP, ускорялись изменения интимы с атеросклеротической бляшкой, предшествующие разрыву бляшки и развитию атеротромбоза.

В настоящей работе изучили влияние АВК на кальцификацию коронарных атеросклеротических поражений у пациентов с подозрением ИБС и при посредстве МСКТ сердца, позволяющей количественно определить кальцификацию сосудистой ткани.

Материалы и методы. В общей сложности в исследование было включено 266 пациентов, из которых 133 принимали препараты группы АВК (группа АВК) и 133 индивидуально подобранных по возрасту и полу (контрольная группа). Всем пациентам была выполнена 64-спиральная КТ сердца для оценки степени развития ишемической болезни сердца (ИБС). Коронарная кальцификация оценивалась количественно по Agatston.

На момент обследования у 52 пациентов из группы АВК и 41 контрольной группы не было обнаружено атеросклеротических бляшек. Группа АВК была подразделена на подгруппы по длительности использования препаратов. Средняя продолжительность использования АВК составляла 2,5 ± 1,5 месяца в первой подгруппе (T1), 18,7 ± 8,8 месяцев во второй (T2) и 86,4 ± 47,1 месяца в третьей подгруппе (T3). Контрольная группа также автоматически была подразделена на 3 подгруппы, каждому пациенту основной группы соответствовал конкретный пациент из группы контроля.

Результаты и выводы. После количественной оценки коронарной кальцификации по Agatston в контрольной группе не было никаких существенных различий между средними показателями Agatston в подгруппах (р=0,965). В то же время в группе АВК средняя оценка Agatston увеличивалась пропорционально продолжительности использования АВК (р = 0,029).

Далее для оценки морфологии атеросклеротической бляшки и степени стеноза были проанализированы все коронарные сегменты каждого пациента. Бляшки были классифицированы как кальцинированные, смешанные или некальцинированные. В контрольной группе во всех подгруппах морфология бляшек существенно не различались, а в группе АВК, напротив, с увеличением длительности использования препаратов доля кальцинированных коронарных бляшек значительно увеличилась. Пятьдесят процентов бляшек в первой подгруппе принимающих АВК были кальцинированные, по сравнению с 61,5% во второй подгруппе и 68,5% в третьей (р

Результаты показывают, что использование АВК связано с повышенной кальцификацией атеросклеротической бляшки, а размер и локализация отложения кальция являются важными факторами, влияющими на стабильность бляшки.

Материал подготовил Ильич Антон Владимирович

💡 А также по теме:

• Двигатель советского здравоохранения С иронией относимся к "выдающемуся организатору отечественного здравоохранения, видному государственному деятелю", но были такие, кого мы должны вспоминать с благодарностью и почтением...
• Гораздо больше, чем гастроэнтерит: тяжелый случай гипопитуитаризма Пациентка маялась, но картина заболевания не могла подсказать докторам однозначный ответ, да ещё и неправильно определили кровопотерю или решили не говорить правды о кровотечении, сдвинув решение...
• Томас Гетц: Время менять дизайн медицинских данных История болезни пациента полна информации, трудно читаема и плохо воспринимаема. Но она может сделать пациента более здоровым, если вы будете знать как правильно ее использовать. В TEDMED, Томас Гетц...
• Искать атеросклероз, не найти, но не сдаваться Ежегодно сердечно-сосудистые заболевания отнимают жизнь у 17,5 миллионов землян, что обосновывает мировой приоритет профилактики, основанной на прогнозировании риска их развития. Основной интерес...
• Интенсивность физической нагрузки и скорость синтеза мышечного белка Неправильно тренироваться до изнеможения, постоянно увеличивая нагрузки, организм живёт по собственным законам, предпочитая малые нагрузки в очень большом количестве...

По данным статистики, различные тромбоэмболические осложнения (тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен) занимают одно из лидирующих мест в структуре смертности населения России. В медицине для лечения подобных состояний применяются антикоагулянты – вещества, которые препятствуют формированию тонких нитей фибрина под действием факторов свертывания, тормозят рост уже сформировавшегося тромба и увеличивают активность внутренних фибринолитических (направленных на рассасывание тромба) ферментов.

• Показать всё

  Классификация препаратов

  В настоящее время классификация антикоагулянтов основывается на точках приложения их воздействия в организме. Выделяют препараты:

  • Прямого действия (например, гепарин). Действуют быстро, их эффект связывают с непосредственным действием на свертывающую систему крови посредством формирования комплексов с разными факторами свертывания и торможения трех фаз свертывания.
  • Непрямого действия (антагонисты витамина К). Действуют долго, но после латентного («немого») периода останавливают активацию фермента, участвующего в преобразовании витамина К, тем самым прекращая выработку витаминозависимых плазменных факторов свертывания (II, VII, IX, X).

  

  Антикоагулянты прямого действия

  Нефракционированный гепарин (НФГ) – это естественное вещество, получаемое из органов домашних животных. Механизм его действия основан на способности связывания с антитромбином и повышении этим его способности дезактивировать факторы свертывания IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Особенно чувствительным к воздействию комплекса гепарин -антитромбин является тромбин (фактор IIa).

  Действие гепарина осуществляется исключительно при парентеральном введении: после внутривенного применения активность проявляется немедленно, при подкожном введении – через 20-60 минут с биодоступностью 10-40% (то есть только этот процент вещества достигает системного кровотока). Из-за того, что нефракционированный гепарин связывается с белками плазмы крови, этот препарат часто проявляет непредсказуемое антикоагулянтное действие. Для создания и поддержания необходимой терапевтической концентрации гепарина в крови необходимо его постоянное внутривенное введение или регулярные подкожные инъекции с учетом биодоступности. Для контроля лечения требуется определение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), показатели которого должны оставаться в пределах 1,5-2,3 контрольной величины.

  Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – химически или ферментативно обработанный нефракционированный гепарин. Механизм действия аналогичен НФГ, но НМГ значительно более активны в отношении фактора свертывания Xa, чем тромбина. При внутривенном введении максимальная активность проявляется уже через 5 минут, при подкожном введении – через 3-4 часа с биодоступностью более 90%, поэтому для поддержания стойкого уровня антикоагулянтной активности плазмы не надо проводить постоянное внутривенное вливание, в отличие от НФГ. Дозирование препарата проводят индивидуально под контролем анти-Xa активности крови.

  Фондапаринукс натрия – препарат, избирательно дезактивирующий фактор свертывания Xa. Биодоступность вещества при подкожном введении составляет 100%, а активность поддерживается на протяжении 17-21 часов, поэтому для достижения терапевтической концентрации достаточно однократной подкожной инъекции.

  Бивалирудин – вещество, прямо тормозящее активность тромбина, единственный зарегистрированный в России препарат подобного действия для парентерального введения. Его действие направлено не только на циркулирующий в крови тромбин, но и на тромбин внутри сформированного тромба. Препарат вводят исключительно внутривенно, причем время его активности составляет только 25 минут. Назначаемые дозы фиксированы и не требуют контроля показателей свертывания крови.

  

  

  Новые препараты

  Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан, ривароксабан) направлены на избирательное торможение какого-либо фактора свертывания.

  Их эффективность и безопасность доказана крупными исследованиями, а при применении не требуется лабораторный контроль.

  Дабигатрана этексилат в организме преобразуется в активное вещество дабигатран, действует на тромбин, на 80% выводится почками и в 10% случаев вызывает расстройство пищеварения. Апиксабан и ривароксабан изначально относятся к активным препаратами, не нуждающимся в трансформации после поступления, действуют на Xa фактор свертывания. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет более 50%, а прием ривароксабана натощак повышает ее почти до 100%. Препараты не вызывают непереносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

  

  Антикоагулянты непрямого действия

  Антагонисты витамина К (АВК) – препараты, блокирующие переход витамина К в активную форму, требующуюся для образования протромбина, VII, IX и X факторов свертывания в печени. Действия лекарств этой группы связывают с удалением функционирующего протромбина из сыворотки крови. АВК применяют внутрь в таблетках, при этом их биодоступность составляет более 90%. Варфарин является препаратом выбора из-за обеспечения наиболее устойчивого антикоагулянтного эффекта. Возможны трудности в подборе дозировок лекарств: требуется их четкое регулирование по международному нормализованному отношению (МНО), а эффект от первой дозы проявляется только через 5 суток после употребления. Передозировка АВК лечится приемом витамина К – антидота.

  

  Показания, противопоказания и побочные эффекты

  Показания, противопоказания и побочные действия прямых антикоагулянтов. представлены в таблице:

  Список препаратов	Показания	Противопоказания	Побочные эффекты
  Нефракционированный гепарин	1. Начальное лечение острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная форма стенокардии). 2. Профилактика и терапия тромбоза глубоких вен и ТЭЛА. 3. Профилактика и терапия осложнений при наличии искусственных сердечных клапанов, внутрисосудистых манипуляциях, гемодиализе, искусственном кровообращении. 4. Предотвращение тромбирования внутрисосудистых катетеров	1. Гиперчувствительность. 2. Тромбоцитопения менее 100*10 9 /л. 3. Иммунная форма тромбоцитопении, как осложнение гепаринотерапии в анамнезе. 4. Неконтролируемое активное кровотечение (кроме ассоциированного с ДВС). 5. Предполагаемое внутричерепное кровотечение	Кровотечения; аллергические реакции; гиперкалиемия; головная боль, лихорадка, озноб; периферическая нейропатия; повышение АлАТ, АсАТ;
  Низкомолекулярные гепарины	Те же, что у нефракционированного гепарина	Те же, что у нефракционированного гепарина, а также аллергия на продукты из свинины	Кровотечения; аллергические реакции; остеопороз; гиперкалиемия; тошнота, диарея; повышение АлАТ, АсАТ; местные реакции при подкожных инъекциях
  Фондапаринукс натрия	1. Ранняя терапия острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия). 2. Профилактика и терапия тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. 3. Терапия тромбозов подкожных вен нижних конечностей	2. Геморрагический диатез. 4. Активное кровотечение. 5. Бактериальный эндокардит	Кровотечения; аллергические реакции; гипокалиемия; боли в животе; повышение АлАТ, АсАТ; местные реакции при подкожных инъекциях
  Бивалирудин	1. Чрезкожное коронарное вмешательство (ЧКВ), в том числе в комплексе первичных процедур при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST. 2. Терапия иммунной тромбоцитопении, как осложнения гепаринотерапии	1. Аллергия или гиперчувствительность. 2. Геморрагический диатез. 3. Тяжелая почечная недостаточность. 4. Тяжелое активное кровотечение. 5. Подострый бактериальный эндокардит. 6. Возраст до 18 лет. 7. Тяжелая артериальная гипертония	Кровотечения; аллергические реакции
  Новые пероральные антикоагулянты (дабигатран, апиксабан, ривароксабан)	1. Профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии при плановом эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов. 2. Профилактика инсультов и тромбоэмболий при фибрилляции предсердий	1. Гиперчувствительность. 2. Продолжающееся кровотечение. 2. Геморрагический диатез. 4. Геморрагический инсульт в анамнезе. 5. Тяжелая почечная и печеночная недостаточность. 6. Беременность и лактация. 7. Возраст до 18 лет	Кровотечения; повышение АлАТ и АсАТ; гипербилирубинемия; диспепсия (у дабигатрана этексилата)

  Показаниями к назначению антагонистов витамина К являются:

  • профилактика и терапия венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии;
  • терапия тромбоэмболических событий у пациентов группы высокого риска (при наличии искусственных клапанов, фибрилляции предсердий);
  • профилактика коронарных осложнений при ишемической болезни сердца;
  • профилактика тромботических событий при антифосфолипидном синдроме (повышенный волчаночный антикоагулянт).

  

  Противопоказания для Варфарина:

  Тип антикоагулянта Пример торгового названия (производитель) Апиксабан Прямой ингибитор фактора Xa Эликвис (Bristol-Myers Squibb Company; Pfizer) Аценокумарол Антагонист витамина К Синкумар (ICN Polfa Rzeszow) Бивалирудин Прямой ингибитор тромбина Ангиокс (Ben Venue Laboratories Inc.) Варфарин Антагонист витамина К Варфарекс (Гриндекс АО) Гепарин натрия Прямого действия Тромблесс (НИЖФАРМ ОАО), Лиотон (A. Menarini Industrie Farmaceutiche Riunite S.r. L.), Гепарин (Синтез ОАО) Дабигатрана этексилат Прямой ингибитор тромбина Эликвис (Bristol-Myers Squibb Company), Прадакса (Boehringer Ingelheim Pharma) Ривароксабан Прямой ингибитор фактора Xa Ксарелто (Bayer Pharma AG) Фениндион Антагонист витамина К Фенилин (Таллиннский фармацевтический завод) Фондапаринукс натрия Прямой ингибитор фактора Xa Арикстра (Glaxo Wellcome Production) Эноксапарин натрия Прямого действия, низкомолекулярный гепарин Клексан (Sanofi-Winthrop Industrie)

Согласно принципам доказательной медицины, одними из основных препаратов для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий при ФП являются антагонисты витамина К (АВК). Мета-анализ 6 исследований, включивший 2900 больных ФП, выявил снижение относительного риска инсульта на 61% при использовании варфарина. Частота геморрагий в группе варфарина составляла 0,3% в год против 0,1% за год в группе плацебо.

Целесообразность использования антагонистов витамина К (АВК) следует рассматривать у больных с ФП при наличии, по меньшей мере, одного фактора риска тромбоэмболических осложнений. При принятии решения о назначении АВК следует осуществить тщательный поиск возможных противопоказаний и учесть предпочтения больного.

Из антагонистов витамина К предпочтение следует отдать производным кумарина (варфарин, аценокумарол), которые по сравнению с производными индандиона имеют преимущества в фармакокинетике, обеспечивая предсказуемый и более стабильный антикоагуляционный эффект при длительном приеме. Производные индандиона (фениндион) рассматривают лишь как альтернативный препарат при непереносимости или недоступности препаратов кумаринового ряда.

Назначение любого антагониста витамина К требует обязательного контроля международного нормализованного отношения (МНО) как во время подбора индивидуальной дозы препарата, так и на протяжении всего периода лечения. В настоящее время уровень антикоагуляции при применении антагонистов витамина К оценивают на основании расчёта МНО. Для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у больных с ФП без поражения клапанов сердца целевое МНО равно 2,5 (терапевтический диапазон от 2,0 до 3,0). При этом диапазоне обеспечивается оптимальный баланс между эффективностью и безопасностью лечения.

Стандартный алгоритм подбора терапии варфарина требует назначения насыщающей дозы с дальнейшим титрованием ее под контролем МНО до определения индивидуальной поддерживающей. Стартовая насыщающая доза составляет 5 - 7,5 мг.

Меньшая насыщающая доза варфарина (мене 5 мг) может быть рекомендована больным старше 70-ти лет, имеющим сниженные массу тела и содержание белка сыворотки крови, а также при явлениях печеночной или почечной недостаточности, нарушении функции щитовидной железы, сопутствующей терапии амиодароном и в раннем послеоперационном периоде. Профилактика инсульта с помощью АВК считается эффективной, если процент измерений МНО, попавших в терапевтический диапазон у каждого больного, превышает 60%. Терапевтические значения МНО должны достигаться у всех пациентов, включая лиц пожилого возраста.

Чувствительность пациента к варфарину зависит от фармакогенетических особенностей, в частности от носительства полиморфизмов генов цитохрома Р450 2C9 (CYP2C9 ), контролирующего метаболизм варфарина в печени и комплекса 1 витамин К эпоксид редуктазы (VKORC 1 ) – молекулы-мишени антагонистов витамина К.

Носительство различных генотипов CYP2C9 и VKORC 1 оказывают влияние на потребность в суточной дозе варфарина, и ассоциируется с риском кровотечений. Носительство полиморфизмов, повышающих чувствительность пациента к варфарину, нередко в европейской популяции, и они могут сочетаться.

Европейские эксперты считают, что рутинное генотипирование перед началом терапии варфарином не требуется, так как затраты на исследование фармакогенетики варфарина не окупаются у большинства больных. Однако, затраты могут быть оправданными у пациентов с высоким риском кровотечений, начинающих лечение антагонистами витамина К.

В феврале 2010 г. FDA в США сочла необходимым внести дополнение в инструкцию по применению варфарина, отражающее зависимость поддерживающих доз препарата от носительства полиморфизмов CYP2C9 и VKORC 1 (табл. 6). В случаях, когда у больного с ФП известны полиморфизмы CYP2C9 и VKORC 1 , для расчёта персональных насыщающей и поддерживающей доз варфарина можно использовать алгоритм B.F.Gage, размещённый на сайте www.warfarindosing.org.

Резистентность к варфарину (потребность 20 мг и более для поддержания терапевтических значений МНО) встречается редко (не более 1% от всех принимающих варфарин).

Российский университет дружбы народов, Москва

В статье обсуждаются подходы к лечению острых венозных тромбозов и эмболий (ВТЭ). Подчеркивается, что лечение острых ВТЭ подразделяется на два этапа – инициальную (до 10 дней) и поддерживающую терапию (3 месяца и более). В качестве инициальной терапии препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, а в качестве поддерживающей терапии наиболее часто назначаются пероральные антагонисты витамина К под контролем МНО. В статье приводится реферативный обзор исследования ESFERA, в котором была показана возможность лечения некоторых случаев острых ВТЭ бемипарином в амбулаторных условиях, причем как на стадии инициальной, так и поддерживающей терапии. Фармакоэкономический анализ показал, что при трехмесячном лечении бемипарином расходы не отличаются от затрат при использовании антагонистов витамина К.

Ключевые слова: острые венозные тромбозы, амбулаторные больные; инициальное лечение, поддерживающее лечение, бемипарин, антагонисты витамина К.

Bemiparin for Outpatient Treatment of Acute Venous Thrombosis

PFUR, Moscow

The article discusses approaches to the treatment of venous thromboembolism (VTE), emphasizes that there are two stages of the treatment – initial and maintaining therapy (3 months and more). LMWH are drugs of choice for the initial anticoagulation in acute VTE; as for maintaining anticoagulation, vitamin K antagonists are widely used (especially warfarin) under control of INR. The paper completely reviews ESFERA study. This study showed that bemiparin could be prescribed both for initial and maintaining therapy for acute VTE, including outpatient treatment. Pharmacoeconomic analysis revealed that 3 month bemiparin treatment expenses were not different from vitamin K antagonists.

Keywords: established venous thrombosis, outpatients, initial treatment, maintaining treatment, bemiparin, vitamin K antagonists.

К венозным тромбозам и эмболиям (ВТЭ) относят тромбозы глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии в системе легочной артерии (ТЭЛА). Риск развития ВТЭ высок как у хирургических пациентов после перенесенных операций (ортопедических, гинекологических, общехирургических, онкологических и пр.), так и у больных нехирургического профиля, состояние которых связано с продолжительной иммобилизаций. Более того, в повседневной практике наблюдается развитие ВТЭ у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, причем частота ВТЭ в этом случае повышается с возрастом. Недооценка риска ВТЭ и их тяжелых последствий ведет к повышенной частоте развития острых ВТЭ и осложнений, оканчивающихся в ряде случаев смертельным исходом .

Алгоритмы лечения остро развившихся ВТЭ рознятся в зависимости от тяжести тромбоза, однако в целом, сводятся к госпитализации пациента, назначению в качестве инициальной терапии гепаринов (нефракционированного гепарина (НФГ) или низкомолекулярных гепаринов (НМГ), с последующим переходом на поддерживающую терапию оральными антикоагулянтами, а именно варфарином, который требуется принимать не менее 3 мес, в зависимости от индивидуальных особенностей и клинической картины заболевания .

В качестве инициального лечения предпочтение отдают НМГ (бемипарин, эноксапарин), поскольку эти препараты легко дозируются, вводятся подкожно и в большинстве случаев не требуют лабораторного мониторинга коагулограммы. Риск кровотечений на фоне НМГ минимален.

В ряде случаев (противопоказания к назначению варфарина, онкологическое заболевание и пр.) поддерживающую терапию так же осуществляют с помощью НМГ, при этом подкожное введение позволяет использовать данные препараты амбулаторно, т.е. на дому. К настоящему времени в западных странах накоплен большой опыт амбулаторного лечения препаратами НМГ , однако в нашей стране подобного подхода по-прежнему стараются избегать. При этом не следует считать, что амбулаторное назначение варфарина характеризуется более высоким профилем безопасности: эффект этого препарата зависит от режима питания, приема сопутствующих медикаментов; при этом контроль международного нормализованного отношения (МНО) осуществляется как на этапе подбора дозы, так и на протяжении всего периода лечения, во избежание как недостаточного эффекта, так и кровотечений.

Недавно в США был одобрен в качестве средства лечения ТГВ и ТЭЛА ривароксабан, но большого опыта использования препарата по этим показаниям пока нет. Ривароксабан принимается внутрь и является одновременно средством инициальной и поддерживающей антикоагуляционной терапии .

В клинических исследованиях было показано, что при острых ВТЭ бемипарин является более эффективным, чем НФГ, в отношении уменьшения размеров тромба . Использование препарата при кратковременном стационарном лечении ТГВ является экономически более выгодным . Имеются данные, говорящие в пользу того, что бемипарин при проведении поддерживающей трехмесячной терапии после острого ВТЭ сравним по эффективности (профилактика повторных ВТЭ) и профилю безопасности с варфарином.

A.Santamaria и соавт. было проведено исследование клинических исходов и финансовых затрат, ассоциированных с амбулаторным лечением и профилактикой рецидивов острых ВТЭ с помощью бемипарина. Исследование было организовано как открытое проспективное и осуществлялось на базе 54 медицинских центров; в нем приняли участие 583 пациента (из них 434 амбулаторных и 149 стационарных). Средний период наблюдения составил 98 дней.

В исследование включили пациентов с острыми ТГВ и/или ТЭЛА, подтвержденными с помощью специальных методов визуализации. Исключались больные с непереносимостью препаратов гепарина, гепарин-индуцированной тромбоцитопенией в анамнезе, повышенным риском кровотечений (язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки, аневризмами сосудов мозга и пр.) или склонностью к тромбофилии, а также серьезной патологией печени, поджелудочной железы, черепно-мозговой травмой и перенесенными в недавнем прошлом нейрохирургическими операциями в анамнезе.

Изначально все пациенты в зависимости от показаний, были определены в группы стационарного или амбулаторного лечения.

Основные показания к госпитализации и стационарному проведению инициального лечения были следующими:

• сопутствующие заболевания, требующие госпитализации;
• высокий риск повторных ВТЭ;
• высокий риск кровотечений;
• прогрессирование симптоматики острого ВТЭ;
• необходимость проведения дополнительных процедур;
• социальные аспекты и вероятно низкая приверженность к лечению дома.

Бемипарин вводился всем пациентам подкожно однократно в сутки в течение 7–10 дней. Расчет дозы осуществлялся исходя из массы тела больного (5000 МЕ/день при массе менее 50 кг; 7500 МЕ/день при массе от 50 до 70 кг; 10000 МЕ/день при массе от 70 до 100 кг; 115 МЕ/кг/день при массе более 100 кг). Затем в течение трех месяцев одна группа пациентов переводилась на прием оральных антагонистов витамина К (аценокумарол или варфарин) под контролем МНО (в пределах целевых значений 2,0–3,0). Другая группа пациентов продолжала получать бемипарин подкожно в том же режиме. Для соблюдения техники безопасности введения бемипарина пациентов обучали самостоятельным подкожным инъекциям.

Средняя общая продолжительность лечения бемипарином, в случае если препарат использовался для инициальной и поддерживающей терапии, составила 89 дней. При использовании для поддерживающей терапии антагонистов витамина К этот показатель составлял 97 дней. Подробнее о разделении больных на группы и другие характеристики представлены в табл. 1.

Основной фармакоэкономический анализ заключался в сравнении общих затрат на лечение бемипарином в амбулаторной и стационарной группах, а дополнительный – в сравнении общих затрат на лечение в группах поддерживающей терапии в течение трех месяцев. Учитывались только прямые медицинские расходы. Информация об удельной стоимости лечения во время проведения исследования представлена в табл. 2.

На протяжении 98-дневного периода наблюдения длительное введение бемипарина было ассоциировано с меньшим количеством нежелательных явлений, связанных с большими и малыми кровотечениями, чем последовательное использование бемипарина и антагонистов витамина К (подробнее см. табл. 3). Если рассматривать только период длительного лечения (10-98 день), то у пациентов из группы длительного введения бемипарина наблюдалось значительно меньшее число больших кровотечений (0,4% против 1,7%, p=0,047), кровотечений в целом (1,4% против 5,2%, p=0,041) и всех нежелательных явлений в целом (2,2% против 6%, p=0,043), чем у пациентов, принимавших антагонисты витамина К. Следует заметить, что по результатам последнего врачебного визита, только у 61,1% больных, получавших антагонисты витамина К, МНО находилось в пределах целевых значений (2,0–3,0).

Было зафиксировано четыре случая тромбоцитопении, все в мягкой форме (два на фоне бемипарина и два на фоне антагонистов витамина К); ни в одном случае прерывания лечения не потребовалось.

Амбулаторное лечение ассоциировалось с более низкими общими затратами, по сравнению со стационарным лечением (табл. 4) и приводило к экономии 3985 евро на каждого пациента (p < 0,001). Длительное лечение бемипарином ассоциировалось с более высокой стоимостью препаратов, чем кратковременное лечение бемипарином с последующим приемом антагонистов витамина К. Тем не менее, эти повышенные затраты полностью компенсировались более низкими затратами на пребывание пациентов в больнице, контроль лечения и врачебные визиты в ходе периода амбулаторного наблюдения. Результаты однофакторного анализа чувствительности с учетом возможных процентных изменений удельных затрат указывали на то, что длительное лечение бемипарином останется сравнимым по затратам с кратковременным использованием бемипарина и переходом на антагонисты витамина К даже с учетом возможного повышения стоимости бемипарина на 50%.

Таким образом, представленное исследование продемонстрировало клиническую эффективность бемипарина в лечении острых ВТЭ как в условиях стационара, так и в домашних условиях. При длительном применении бемипарина в качестве средства поддерживающей терапии (вместо антагонистов витамина К) наблюдается меньше лекарственных осложнений, прежде всего, кровотечений. Фармакоэкономический анализ показал, что амбулаторное использование бемипарина (при наличии показаний к нему) более выгодно с финансовой точки зрения. Стоимость длительной терапии бемипарином и антагонистами витамина К оказалась сравнимой, при этом высокая цена бемипарина компенсировалась отсутствием существенных затрат на лечение лекарственных осложнений. Бемипарин может успешно использоваться в амбулаторных условиях, при этом пациенты могут вводить препарат самостоятельно.

Литература

1. Buller H.R., Agnelli G., Hull R.D. et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic therapy. Chest. 2004; 126: Suppl.: 401S–28S.
2. Turpie A.G., Chin B.S., Lip G.Y. ABC of antithrombotic therapy: venous thromboembolism: treatment strategies. BMJ. 2002; 325: 948–50.
3. Bergqvist D. Low molecular weight heparins. J Intern Med. 1996; 240: 63–72.
4. Schraibman I.G., Milne A.A., Royle E.M. Home versus in-patient treatment for deep vein thrombosis. Cochrane Database Syst Rev. 2001; 2: CD003076.
5. Smith B.J., Weekley J.S., Pilotto L. et al. Cost comparison of at- home treatment of deep venous thrombosis with low molecular weight heparin to in patient treatment with unfractionated heparin. Intern Med J. 2002; 32: 29–34.
6. Wells P.S., Kovacs M.J., Bormanis J. et al. Expanding eligibility for outpatient treatment of deep venous thrombosis and pulmonary embolism with low-molecular-weight heparin: a comparison of patient self-injection with homecare injection. Arch Intern Med. 1998; 158: 1809–12.
7. Dupras D., Bluhm J., Felty C. et al. Institute for Clinical Systems Improvement. Venous Thromboembolism Diagnosis and Treatment. Updated January. 2013; 91.
8. Kakkar V.V., Gebska M., Kadziola Z. et al. Bemiparin Investigators. Low-molecular-weight heparin in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Thromb Haemost. 2003; 89: 674–80.
9. Gomez-Outes A., Rocha E., Martınez-Gonzalez J. et al. Cost effectiveness of bemiparin versus unfractionated heparin and oral anticoagulants in the acute and long-term treatment of deep vein thrombosis. Pharmacoeconomics. 2006; 24: 81–92.
10. Santamaría A., Juárez S., Reche A. et al. Low-molecular-weight heparin, bemiparin, in the outpatient treatment and secondary prophylaxis of venous thromboembolism in standard clinical practice: the ESFERA Study. Int J Clin Pract. 2006 May; 60 (5): 518–25.

И.С.Явелов, А.И.Кириенко
Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова, Москва

Рассматриваются подходы к медикаментозной профилактике повторных эпизодов тромбoза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Обсуждается особенности выбора препаратов и длительность антикоагулянтной терапии у разных категорий больных и в разных клинических ситуациях. Подчеркивается важность длительного введения низкомолекулярного гепарина при венозных тромбоэмболических осложнениях, возникших на фоне злокачественного новообразования. Представлены способы оценки риска кровотечений при длительном применении антагонистов витамина К.
Ключевые слова: венозные тромбоэмболические осложнения, лечение, антикоагулянты, антагонисты витамина К, далтепарин натрия.

И.С.Явелов
ВПО Российский Государственный Медицинский Университет им Н.И. Пирогова, Москва

В обзоре обсуждаются современные подходы к длительной антитромботической терапии у разных категорий больных, перенесших острый коронарный синдром. Предложен алгоритм выбора препаратов с учетом риска возникновения кровотечений, индивидуальной переносимости и потребности в длительном применении антикоагулянтов. Обсуждается тактика ведения больных с острым коронарным синдромом, возникшим на фоне приема антагонистов витамина К.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, антитромботическая терапия, антагонисты витамина К.

Заболевания сосудистой системы широко распространены во всём мире. Осложнения, которые они влекут за собой, часто становятся причинами инвалидности и смертности. Поэтому силы врачей направлены на профилактику и лечение сосудистых патологий, а также на борьбу с их последствиями. Наиболее распространёнными состояниями, приводящими к сгущению крови, являются: атеросклероз, осложнения сахарного диабета, варикозное расширение вен нижних конечностей, геморрой, нарушение целостности вен и артерий, малоподвижный образ жизни, из-за которого происходит застой. Всё это может привести к запуску специфических процессов в организме. Изменения в сосудистой и кровеносной системах стимулируют тромбообразование, которое ведёт к страшным последствиям. Антикоагулянты - препараты, которые помогают предотвратить этот процесс.

Механизм развития тромбоза

При замедлении кровотока, застойных явлениях в сосудах появляется риск развития тромба. Но для того чтобы он образовался, необходим ещё один фактор - повреждение эндотелия. Этот механизм приводит к адгезии тромбоцитов к сосудистой стенке. Это влечёт за собой физиологическую реакцию кровеносной системы, которая выражается в наслоении на сгусток фибрина, задержке там эритроцитов. Последним этапом является ретракция тромба, то есть плотное слипание всех его частей между собой (как бы склеивание). Этим процессам могут способствовать заболевания кровеносной системы, при которых кровь изначально предполагается густой консистенции. Кроме того, существует ответная реакция организма на большие потери жидкости - ДВС-синдром, который проявляется внутрисосудистым свёртыванием и является частой причиной смерти больных.

Механизм действия антикоагулянтов

Реакцией, обратной сгущению крови, является её разжижение. Для этого в организме имеются специальные вещества, контролирующие этот процесс, - антикоагулянты. Чаще всего при заболеваниях сосудистой системы естественной защиты бывает недостаточно. Поэтому осуществляется заместительная терапия медикаментами, содержащими антикоагулянты. Препараты имеют широкое распространение в медицине, и используются как для оказания экстренной помощи больным, так и в профилактических целях. Эти лекарственные средства оказывают своё действие при помощи нарушения образования фибрина - одного из участников тромбообразования. Они могут влиять на свёртываемость крови при помощи прямого и непрямого механизмов.

Классификация антикоагулянтов

Существует 2 большие группы препаратов, это - антикоагулянты прямого и непрямого действия. Первые оказывают угнетающее воздействие на тромбин, фактор крови, запускающий патологический механизм. Их применяют путём внутривенного введения. Наиболее яркий представитель первой группы - препарат «Гепарин».

Антикоагулянты непрямого действия выпускаются в виде таблеток, их роль заключается в блокировке протромбина, который образуется в печени. Эти препараты относятся к фармакологической группе антагонистов витамина К, наиболее яркий их представитель - лекарственное средство «Варфарин». Непрямые антикоагулянты, в свою очередь, бывают трех видов: моно-, дикумарины и индандионы.

Показания к применению

Антикоагулянты прямого действия имеют следующие показания к применению: тромбозы вен и артерий, нарушение коронарного и мозгового кровообращения - инфаркт миокарда, инсульт, варикозная болезнь, сахарный диабет (при развитии нефро-, ретинопатий), ДВС-синдром. Помимо этого, «Гепарин» и его производные назначают при переливании крови и операциях на сердце с использованием искусственных клапанов.

Антагонисты витамина К имеют те же показания, что и прямые антикоагулянты, но их эффект более продолжительный. Начало их действия тоже замедлено, поэтому их нельзя применять при острых процессах, которые требуют немедленной помощи. Антагонисты витамина К назначаются при хронических варикозных заболеваниях, сахарном диабете, сердечно-сосудистых патологиях.

Противопоказания к применению

Множество заболеваний сосудов могут осложняться кровотечениями. При этом препараты, разжижающие кровь, только усугубят положение. По этой причине все патологии, при которых существует риск, являются противопоказаниями к применению антикоагулянтов. Кровотечения происходят при ослаблении стенок сосудов, разрыве, ранее имеющихся дефектах (например, язвенная поверхность), при этом крайне опасно использовать антикоагулянты. Препараты как прямого, так и непрямого действия запрещены при следующих патологиях:

Кроме указанных патологий, антикоагулянты не рекомендуется использовать при алкоголизме, тяжёлом поражении геморроидальных вен, панкреатите.

Лекарственные препараты, относящиеся к группе антикоагулянтов

Представителями, оказывающими прямое действие, являются медикаменты «Кибернин», «Гепарин», «Тромбофоб», «Кальципарин», «Фрагмин», «Фраксипарин», «Флуксум», «Кливарин», «Клексан». К антагонистам витамина К относятся следующие антикоагулянты: препараты «Варфарин», «Синкумар», «Тромбостоп», «Фепромарон», «Фенилин» и т. п.