Реакция, опосредованная Т-клетками, может проявляться весьма разнообразно. Отчасти это зависит от антигена, однако имеют значение также определенные клеточные популяции и иммунные механизмы их эффекторных функций. Она может проявляться в следующих формах:
Цитотоксическая реакция;
Замедленная реакция туберкулинового типа;
Контактная сенсибилизация;
Гранулематозная реакция;
Реакция Джонса-Мота или кожная базофильная аллергия.
Такое разделение в некоторых случаях проблематично. При цитотоксических реакциях Т-клетки, обладающие цитотоксический потенциалом, играют решающую роль, а при других типах реакции, помимо цитотоксической функции, - роль продуцентов лимфокинов. Особое положение занимает кожная базофильная аллергия.
I. Цитотоксическая реакция . Комплексные механизмы этой реакции уже были рассмотрены. Селективная форма Т-клеточной цитотоксичности встречается крайне редко, в большинстве случаев наблюдается сочетание специфических и неспецифических цитотоксических механизмов. Эта реакция обеспечивает иммунную защиту от возбудителей заболеваний и иммуногенных опухолей.
II. Аллергические реакции туберкулинового типа и подобные механизмы . Первоначально реакции этого типа анализировали на модели туберкулиновой пробы, однако аналогичным образом их можно индуцировать и другим антигеном.
Местная реакция . Прототипом аллергической реакции клеточного типа служит реакция на внутрикожное введение соответствующего антигена. В месте введения через 6-8 ч возникает эритема, которая в дальнейшем увеличивается. В отличие от волдыря при реакции немедленного типа образуется инфильтрат, величина которого в зависимости от степени сенсибилизации и дозы антигена достигает максимума через 24-48 ч. При интенсивной сенсибилизации или слишком высокой дозе антигена может развиться центральный некроз. Аналогичным образом протекают аллергические реакции клеточного типа и в других органах.
На самой ранней стадии реакции обнаруживается большое количество очень мобильных гранулоцитов. Другим характерным признаком в более поздние сроки является концентрация мононуклеарных клеток, особенно вблизи малых сосудов. Инфильтрат первоначально представлен Т-клетками и макрофагами и локализован вокруг кровеносных сосудов с преобладанием СD 4+-клеток. Через 15-24 ч происходит инфильтрация в кожу и клетки фенотипически характеризуются экспрессией маркеров (ОКТ 9, IL 2-R и несколько позднее ОКТ 10). Сходным образом протекает процесс при туберкулоидной форме лепры. При лепроматозной форме и отторжении трансплантата преобладают, напротив, CD 8+ клетки наряду с многочисленными макрофагами. Примечательно, что при туберкулиновой реакции, РТПХ и контактной сенсибилизации лимфоциты усиленно экспрессируют антигены DR-локуса МНС, а также рецептор к трансферрину.
Несомненно, решающую роль в этих событиях играет Т-лимфоцит. Опыты с пассивным переносом меченых лимфоцитов свидетельствуют, однако, о том, что в области реакции только 4-10% Т-клеток происходят от донора, т. е. только это незначительное количество можно рассматривать как фактор сенсибилизации. Большинство лимфоцитов включается в реакцию через вторичные и неспецифические процессы, возможно, некоторые из них - через еще не известные медиаторы. С помощью специальных красителей было показано, что тучные клетки играют важную роль в местном иммунитете. Они вовлекаются в иммунную реакцию с помощью антигенспецифического фактора с мол. м. около 70 К, который происходит от Т-клеток. Медиаторы тучных клеток повышают проницаемость кровеносных сосудов и обеспечивают инфильтрацию тканей лимфоцитами. В эксперименте этот эффект можно подавить прокси-хромилом, что оправдывает вопрос об отделении реакции данного типа от кожной базофильной реакции. Практически все клетки инфильтрата поступают из кровотока. Скопление мононуклеаров можно наблюдать и неделю спустя после утраты макроскопических признаков. В зависимости от степени сенсибилизации и действия местных факторов гистологические изменения очень многообразны. По В. Н. Waksman, можно выделить шесть основных форм.
1. Инвазивно-деструктивные повреждения, которые обнаруживают при контактных аллергиях, реакциях на трансплантат и некоторых агрессивных аутоиммунных состояниях, например при иммунном тиреоидите. Инвазивными элементами являются гистио- и лимфоциты. Они обусловливают вакуолеподобные деструктивные изменения, соответствующие цитотоксическим, которые наблюдают и в культуре ткани. Отмечают деструкцию как клеточных (соединительная ткань), так и неклеточных структур (миелин). Особенно часто инвазивно-деструктивные изменения наблюдают в тех случаях, когда антиген находится в ткани вне сосудов.
2. Васкулярно-некротические изменения, которые наблюдают прежде всего при туберкулиновых реакциях. Они связаны с фибриноидными перерождениями стенок сосудов вплоть до некрозов с кровоизлияниями. Примечательно активное участие полиморфно-ядерных гранулоцитов, не исключено, что в этой реакции участвуют и антитела. Предполагают, что контакт Т-клеток и антигена происходит в просвете сосуда, выделяемые при этом медиаторы влекут за собой нарушение проницаемости стенок сосудов с экссудацией компонентов плазмы и выходом лейкоцитов. В данном случае сложно определить различия с феноменом Артюса. Гемморагии встречаются редко.
3. Массивные некрозы, которые отмечают при высокой степени сенсибилизации или больших дозах антигена. Причиной служит ишемия, обусловленная закупоркой сосудов. Отчасти это вызывается действием цитотоксических факторов или скоплением активированных макрофагов. Наиболее яркие проявления наблюдают при реакциях трансплантационного иммунитета или при внутрикожном введении высоких доз антигена. Развиваются эти эффекты медленно, в течение нескольких недель. При гистологических исследованиях обращает на себя внимание большое количество эпителиоидных гигантских клеток. Аналогичные реакции обнаруживают также при некоторых инфекционных заболеваниях, например туберкулезе, криптококкозе, кокцидозе и т. д.
При внутривенном введении антигена может наблюдаться общая реакция. К ее проявлениям относят температуру, боли в спине и суставах, лимфопению и снижение числа моноцитов. В тяжелых случаях на первый план выходят шокоподобные симптомы с возможным летальным исходом.
4. Контактная сенсибилизация. В организме она протекает преимущественно на контактных поверхностях, особенно на коже, и индуцируется в большинстве случаев низкомолекулярными соединениями - гаптенами, которые проникают в кожу и связываются с собственными белками организма. Для иммунизации и развития реакции решающую роль играют клетки Лангерганса. Характерным примером является проба с ДНХБ, которую используют для оценки Т-звена иммунной системы. При повторном контакте происходит периваскулярная мононуклеарная инфильтрация кожи и фокальная инфильтрация эпидермиса. В дальнейшем в инфильтрате преобладают гистиоциты, возникает отек (спонгиоз с образованием поверхностных некрозов). Изменения начинаются через 6-8 ч и достигают максимума через 24 ч.
5. Гранулематозная реакция, которая имеет клиническое значение при хронических инфекционных заболеваниях (туберкулез , лепра). Образование гранулемы может индуцировать также цирконий. Решающим фактором является длительная презентация антигена. Гранулемы развиваются также при длительной персистенции иммунных комплексов, это результат длительной стимуляции макрофагов, которые постепенно превращаются в гигантские эпителиоидные клетки. Характерная гранулема имеет ядро из этих клеток и макрофагов, окруженное слоем лимфоцитов. В дальнейшем могут появляться более или менее обширные некрозы, пролиферация фибробластов и образование коллагена. Типичные примеры - реакция Мицуда на антигены лепры и реакция Квейма.
6. Кожная базофильная аллергия. Изложенный материал ни в коем случае не следует понимать в смысле, что аллергические реакции клеточного типа являются исключительно патогенными. Их основное назначение - локализация и разрушение антигена. Наблюдаемые эффекты связаны с поддержанием постоянства внутренней среды организма и защитой от инфекционных агентов и новообразований, т. е. тем, что составляет понятие иммунологический гомеостаз. В некоторых ситуациях над клеточными механизмами преобладают гуморальные, что обусловлено высоким цитотоксическим потенциалом антител.
Взаимосвязь между клеточной и гуморальной формами сенсибилизации . В естественных условиях вполне возможно встретить селективные формы клеточной или гуморальной сенсибилизации, однако значительно чаще наблюдают комбинированную. Участие В-клеток может по-разному влиять на Т-клеточную сенсибилизацию: это может проявляться как в начальной, так и в эффекторной фазе иммунного ответа.
Долгое время считали, что хелперные и супрессорные эффекты Т-клеток являются взаимоисключающими. Эти иммунорегуляторные клетки следует рассматривать как самостоятельную систему, которая за счет поддержания баланса модулирует Т-клеточные реакции.
В эффекторной фазе обе формы сенсибилизации могут взаимно усиливать или подавлять. Феномен усиления в этом плане заслуживает особого внимания.
Воздействие на Т-клеточную сенсибилизацию . Попытки воздействовать на клеточный тип аллергических реакций имеют практическое значение, например, при трансплантации, терапии, вызванных аутоиммунных процессах, контактной аллергии. Идеальным решением было бы избирательное подавление аллергической реакции на определенный антиген. Этому требованию лучше всего отвечают иммунологические методы. Однако они недостаточно разработаны для успешного применения в клинике.
Иммуносупрессивные препараты обладают широким неспецифическим спектром действия и поэтому вызывают нежелательные сопутствующие осложнения.
Иммунологическая толерантность . Антиген, включенный в адъювант Фрейнда, обусловливает, как правило, Т-клеточную сенсибилизацию. При его предварительном введении без адъюванта вызвать данную реакцию не представляется возможным, хотя выработка антител остается без изменения. Точный механизм этого явления пока неясен: фиксация антигена соответствующими антителами не может быть основной причиной, так как пассивное введение соответствующей антисыворотки не вызывает данного эффекта. Индукция такого «иммунологического отклонения» могла бы иметь практическое значение, например, при трансплантации.
Стойкая иммунологическая толерантность может быть вызвана в том случае, если антиген вводить до или непосредственно после рождения.
Десенсибилизация . Принцип заключается в повторном введении антигена в увеличивающихся дозах. Механизм действия изучен пока недостаточно, однако важную роль при этом играют следующие факторы:
Реакция с сенсибилизированными клетками. Этот эффект довольно непродолжителен. Он может быть индуцирован и in vitro;
Индукция блокирующих антител (феномен усиления) или воздействие иммунных комплексов.
Результаты клинического применения десенсибилизации при аллергии Т-клеточного типа крайне противоречивы, однако есть свидетельство того, что при помощи длительного воздействия антигена можно подавить контактную аллергию. Успешное использование десенсибилизации описано при туберкулиновой и контактных видах
В свете рассматриваемой проблемы различают аллергические реакции немедленного типа (или гуморальные) и замедленного типа (или клеточные). Реакции гуморального типа характеризуются очень быстрым развитием (уже через несколько секунд или минут после взаимодействия сенсибилизированного организма и антигена-аллергена). В основе механизма развития таких реакций лежит поверхностное серозное воспаление, которое через несколько часов исчезает без следа. В данном случае отличный терапевтический эффект дают антигистаминные препараты.
Антигенными свойствами могут обладать различные вещества белковой природы (протеины животного и растительного происхождения). Они способны вызывать индукцию (образование) антител или специфические клеточные реакции. Существует огромное количество веществ, вступающих в контакт с антителами, после чего не следует дальнейшее синтезирование антител. Это гаптены.
Соединившись с белками организма, они приобретают антигенные свойства. Антиген тем сильнее, чем выше и жестче его молекулярная структура и больше масса молекулы. Сильными антигенами являются растворимые аллергены, слабыми - нерастворимые, корпускулярные, бактериальные клетки. Различают эндогенные аллергены, которые имеются или образуются в самом организме, и экзогенные, попадающие в организм человека из окружающей среды. А. Д. Адо предложил классифицировать экзогенные аллергены по происхождению на неинфекционные и инфекционные. К неинфекционным относятся:
1) простые химические соединения (моющие средства, парфюмерия, бензин);
2) бытовые (цветочная пыльца, домашняя пыль);
3) пищевые аллергены животного и растительного происхождения (цитрусовые, белок яиц и др.);
4) эпидермальные (перхоть, шерсть);
5) лекарственные (аспирин, сульфаниламиды, антибиотики
и др.).
Неинфекционные аллергены подразделяют по источнику происхождения на: промышленные (шерстяная, мучная пыль); бытовые (пыль, шерсть) и природные (пыльца цветов, злаков и растений).
Инфекционные аллергены представлены грибками, вирусами, бактериями и продуктами их метаболизма (жизнедеятельности).
Экзогенные аллергены в организм проникают различными путями, например парентерально, энтерально, ингаляционно и перкутантно (через кожные покровы).
Эндогенные аллергены, или аутоаллергены, делятся на первичные (естественные) и вторичные (приобретенные).
Естественные антигены находятся в коллоиде щитовидной железы, сером веществе головного мозга, хрусталике глаза, семенниках.
При некоторых патологиях в связи с повышенной проницаемостью физиологических барьеров (гематоэнцефалогического или гистогематического) происходит так называемая дистопия этих антигенов из вышеперечисленных тканей и органов с последующим контактом их с иммунокомпетентными клетками, вследствие чего начинают вырабатываться аугоантитела. В результате возникает повреждение соответствующего органа.
Приобретенные (вторичные) аутоаллергены синтезируются из белков собственного организма под воздействием некоторых вредных агентов (ионизирующие излучения, низкая или высокая температура и т. д.). В частности эти механизмы лежат в основе лучевой и ожоговой болезни.
Низкая температура, холод - это, конечно, не аллерген, но этот фактор способствует агглютинации (слипанию) эритроцитов при активном участии антиэритроцитарных антител. Образовавшиеся агглютинины (слипшиеся образования) запускают активизацию системы комплемента, что ведет к гибели эритроцитов.
Такие явления могут иметь место, например, при алкогольном циррозе печени, инфекционном мононуклеозе, микоплазменных инфекциях.
Следует отметить, что под воздействием микроорганизмов белки макроорганизма образуются комплексные эндоаллергены и промежуточные. Комплексные появляются в результате контакта собственных тканей организма с микроорганизмами или их токсинами, что способствует выработке антител взаимодействию их с антигенами и в конечном итоге повреждению тканей.
Промежуточные эндоаллергены образуются вследствие соединения микроорганизмов с тканями организма, но в этом случае формируется структура с совершенно новыми антигенными свойствами.
Различают тимуснезависимые антигены (когда иммунный ответ не требует участия Т-лимфоцитов-хелперов) и тимусзависимые антигены (когда ответ иммунной системы возможен при обязательном участии Т-лимфоцита, В-лимфоцита и макрофага).
Классификация аллергических реакций немедленного типа включает в себя:
1) анафилактические (атопические) реакции;
2) цитотоксические реакции;
3) иммунокомплексную патологию.
1. Анафилактические реакции наиболее часто вызываются такими аллергенами, как домашняя и производственная пыль, пыльца растений и споры грибов, косметические средства и парфюмерия, эпидермис и шерсть животных. Они называются местными анафилактическими реакциями (крапивница, отек Квинке, атопическая бронхиальная астма, аллергический конъюнктивит и ринит). Источниками генерализованных аллергических реакций (анафилактический шок) являются аллергены гормонов, антитоксических сывороток, белков плазмы крови, лекарственных препаратов, рентгенконтрастных веществ. Таким образом, местные анафилактические реакции возникают в случае попадания антигена естественным путем в организм и обнаруживаются в местах фиксации (слизистые, кожные покровы и т. д.). Выделяются антитела-агрессоры, принадлежащие к классу иммуноглобулинов Е и G4, которые обладают способностью прикрепляться, например, к тучным клеткам, макрофагам, тромбоцитам, базофилам, нейтрофилам, эозинофилам. При этом имеет место выброс медиаторов аллергии, в частности эозинофилы продуцируют катионные белки, фосфатазу Д, гистоминазу, арилсульфатазу В; тромбоциты освобождаю серотонин, тучные клетки и базофилы - гистамин, гепарин арилсульфатазу А, галактозидазу, химиотрипсин, лейкотриены, простагландины, супероксиддисмутазу, нейтрофильный и эозинофильный хемотоксические факторы.
2. Также тромбоциты, нейтрофилы, базофилы, лимфоциты и эндотелиальные клетки являются источниками тромбоцитактивирующего фактора. Медиаторы аллергии - это биологически активные вещества, с их помощью происходит активация так называемой медленно реагирующей субстанции анафилаксии (МРС-А), которая, собственно, и вызывает анафилаксию (тип аллергической реакции).
Развитие таких аллергических реакций представлено тремя стадиями:
1) иммунологическая;
2) патохимическая;
3) патофизическая.
Стадия иммунных реакций, или иммунологическая, начинается с накоплением антител в организме после внедрения чужеродного антигена, что приводит к развитию сенсибилизации, или повышенной чувствительности организма к данному аллергену. В это время происходит образование клона сенсибилизированных (чувствительных) Т-лимфоцитов. В латентном (скрытом) периоде сенсибилизации имеет место узнавание и поглощение макрофагом аллергена, в результате чего большая часть антигена разрушается под воздействием гидролитических ферментов. Оставшаяся часть антигена фиксируется на мембране А-клетки в комплексе с белками. Такой комплекс называется суперантигеном, он обладает определенной иммуногенностью и способен активировать продукцию антител. На этот процесс влияют Т-хелперы, Т-супрессоры. Доказано, что даже незначительные изменения их соотношения могут привести к серьезным расстройствам иммуногенеза. Образование и выделение медиаторов аллергии составляет следующую стадию иммунных реакций - патохимическую стадию, в которой особое значение для синтеза медиаторов имеет энергетический запас клеток. Организм становится сенсибилизированным примерно через две недели. При повторном попадании аллергена образуются комплексы антиген - антитело. Этот момент является пусковым механизмом. Повышается обмен веществ, синтезируются и освобождаются новые медиатоI. Различают два вида медиаторов, которые выделяются при реакциях немедленного типа.
Первичные - эту группу представляют серотонин, гистамин, они образуются в момент протекания реакции антигенантитело.
Вторичные - синтезируются в процессе воздействия других клеток и ферментов (например, медиатор брадикинин).
По своей биологической активности и химическому строению медиаторы делятся на:
1) хемотаксические (привлекающие определенные клетки
крови);
2) протеогликаны;
3) ферменты;
4) действующие на гладкую мускулатуру и сосуды.
1. К хемотаксическим медиаторам относятся фактор хемотаксиса нейтрофилов (вид лейкоцитов) (ФХН) и эозинофилов (вид лейкоциотов) (ФХЭ). Факторы хемотаксиса нейтрофилов отвечают за прекращение местного действия медиаторов, принимают участие в модулировании высвобождения биологически активных веществ. Наиболее значительным является гистамин, который способствует усилению или угнетению хемотаксиса нейтрофилов, действуя опосредованно через Н,-рецепторы или Н2-рецепторы соответственно. Важную роль играют также продукты окисления арахноидиновой кислоты (лейкотриен В4). После начала контакта «антиген - антитело» через 5- 15 минут наблюдается высвобождение высокомолекулярного фактора хемотаксиса нейтрофилов. Эозинофилы мигрируют и скапливаются в очаге поражения благодаря фактору гемотаксиса эозинофилов. Усиливают хемотаксис эозинофилов и другие продукты метаболизма, в частности арахноидиновая кислота, лейкотриен В4, монои гидроксижирные кислоты, гистамин.
2. Протеогликаны. После внедрения антигена в организм происходит выделение медиатора, который модулирует (изменяет) активность трипсина (разрушающего фермента), тормозит работу системы свертывания крови. Это гепарин, который находится в гранулах тучных клеток кожи и легких человека и тесно связан с гистамином. Гепарин способствует угнетению функций комплемента. Такие протеогликаны, как хондронтинсульфаты, находящиеся в базофилах, аналогично гепарину обладают антикоагуляционной способностью, однако по своей активности уступают ему примерно в пять раз.
3. Ферменты как медиаторы аллергии представлены нейт; ральными протеазами (расщепляющими белки) (активные брадикинина, легочный фактор Хагемана, триптаза) и кислыми (пероксидаза и гидролаза). Усиление воспалительных процессов, отложение фибрина около тучных клеток, угнетение свертываемости крови - все это находится в ведении таких ферментов, как кислые гидролазы, в частности арилсульфатаза, супроксиддисмутаза, пероксидаза, бета-глюкоронидаза, бета-гексаминаза.
4. Медиаторы, действующие на гладкую мускулатуру и сосуды. Ярким представителем является гистамин, который содержится в тучных клетках кожи, легких, подслизистом слое кишечника. Гистамин находится в тесной ионной связи с гепарином. Также гистамин обнаруживается и в базофилах (тип лейкоцитов), но в меньшем количестве. Чем больше концентрация антигена, попавшего в организм, тем выше скорость высвобождения гистамина. В малых дозах он воздействует на β-рецепторы, что, в свою очередь, приводит к сужению бронхов, легочных и коронарных сосудов, усилению хемотаксиса эозинофилов и нейтрофилов, увеличению синтеза простагландинов F2-альфа, Е2, тромбоксана и других продуктов метаболизма арахноидиновой кислоты. Активация Н,-рецепторов обеспечивает усиление секреции слизи в верхних дыхательных путях, повышение концентрации цГМФ внутри клетки, повышение проницаемости кровеносных сосудов и их расширение и, наконец, стимуляция Н,-рецепторов вызывает частичное разобщение связей между клетками, что обусловливает развитие крапивницы или отека.
Н2-гистаминовые рецепторы расположены в большинстве своем в сердце. Стимуляция этих рецепторов сопровождается расширением коронарных сосудов сердца. Под их воздействием также повышается секреция соляной кислоты в желудке. Нормальный уровень в крови этого медиатора должен составлять 0,6 ± 0,2 нг/мл. Повышение его до 1,6 нг/мл ведет к увеличению частоты сердечных сокращений на 30%, до 2,4 нг/мл - головную боль, покраснение кожных покровов, до 4,6 нг/мл - еще большее увеличение скорости сокращения левого желудочка и умеренную гипотонию, а свыше 30 нг/мл приводит к остановке сердца. Необходимо учитывать тот факт, что при введении любого внутривенного препарата у 10-30% лиц может наблюдаться выброс в кровь нескольких нг гистамина. Сочетание таких средств иногда приводит к суммарному повышению уровня гистамина, что иногда является причиной возникновения различных осложнений.
В некоторых случаях при повышении уровня гистамина наблюдается активация Н2-рецепторов, находящихся на Т-супрессорах, что является пусковым механизмом для возникновения приступов у больных атопической бронхиальной астмой.
Другим медиатором, играющим не последнюю роль, является серотонин, который также воздействует на сосуды и гладкую мускулатуру. Серотонин участвует в миграции сенсибилизированных лейкоцитов через сосудистый эндотелий (внутренний слой). Серотонин обеспечивает агрегацию (слипание) тромбоцитов, а также стимулирует секрецию лимфокинов Т-лимфоцитами. В присутствии серотонина увеличивается проницаемость сосудистой стенки и сокращается гладкая мускулатура бронхов.
В третьей патофизиологической стадии аллергических реакций немедленного типа после образования и освобождения медиаторов аллергии (в патохимической стадии) происходит развитие биологических эффектов действия этих медиаторов и клинических проявлений. Самым серьезным и опасным проявлением аллергии является анафилактический шок, в развитии которого не последнюю роль играют метаболиты арахноидиновой кислоты. Они классифицируются на:
1) продукты циклоксигеназы: простациклин, тромбоксаны,
простагландины;
2) продукты липоксигеназы: лейкотриены.
Простагландины - это медиаторы, которые синтезируются
из арахноидиновой кислоты при участии фермента циклоксигеназы, процесс происходит в большинстве случаев в тучных клетках паренхимы (ткани) легких. Это медиаторы воспалительных реакций, бронхоспазма, гипертонии в системе легочной артерии.
Лейкотриены образуются из жирных кислот под влиянием фермента липоксигеназы. Три из них: С4, Д4 и Е4 составляют медленно реагирующую субстанцию (МРС-А). Действие лейкотриена С4 проявляется уже через десять минут после проникновения антигена в организм и исчезает по истечении двадцати пяти-тридцати минут. Этот медиатор увеличивает проницаемость микроциркуляторного русла, вызывает бронхоспазм, способствует уменьшению сердечного выброса и повышению системной и легочной гипертензии с сопровождением лейкопении и гемоконцентрации. Лейкотриен Д4 намного сильнее по своим характеристикам гистамина, особенно в отношении способности сужать мелкие бронхи, коронарные сосуды и сосуды малого круга кровообращения. Лейкотриен Е4 активизирует образование тромбоксана в бронхах, вызывая их отек, увеличение выделения слизи и обусловливая тем самым длительный бронхоспазм.
Этот вид заболеваний в настоящее время относится к экологическим, т.е. связанным с воздействием окружающей среды. В отличие от нормергических реакций иммунитета, рассматриваемых в предыдущей главе, могут возникать аллергические реакции, извращенные. Они базируются на тех же иммунных механизмах и цель их та же (удаление чужого), но последствия другие - не выздоровление, а болезнь. Проследим это.
7.1. Формы иммунного ответа
| Нормергического | Аллергического |
| 1. Гуморальный иммунитет (эффектор - антитело) | Классификация аллергических реакций по Кумбс:
|
| II. Клеточный иммунитет (эффектор - Т-киллеры) |
|
| III. Иммунная толерантность (регулятор - Т-супрессоры) | - аутоаллергия (отмена иммунотолерантности на собственные белки, измененные при хроническом воспалении, холодовые и ожоговые белки - аутоантигены)
и "забарьерные" белки (ткани щитовидной железы, яичек, -Rh- антиген),
- отторжение трансплантата. |
Таким образом, аллергия - это форма иммунного ответа. Цель - удаление чужого, механизм - приведение в действие воспаления (III- стадия аллергических реакций, патофизиологическая).
Термин "аллергия" предложил в 1906 г. Пирке. Хорошо известна туберкулиновая реакция его имени. Он писал: "Вакцинированный относится к вакцине, сифилитик - к вирусу сифилиса, туберкулезный - к туберкулину, получивший сыворотку - к последней иначе, чем индивидуум, не встречавшийся с этими агентами. Он, однако, очень далек от состояния нечувствительности. Все, что мы можем о нем сказать - это его реактивность является измененной. Для этого общего понятия измененной реакции я предлагаю выражение "аллергия". Т.е. аллергическая реакция - повышенная чувствительность организма, возникает после повторного введения антигена (аллергена).
Определенные вещества, вызывающие у человека и животных состояние повышенной чувствительности (гиперчувствительности - ГЧ), т.е. аллергию, называются аллергенами. Состояние аллергии может вызвать повторное введение генетически чужеродного вещества.
7.2. Виды аллергенов
- Полноценные антигены - белки (жесткие узнаваемые структуры).
- Неполноценные (гаптены) - нуклеиновые кислоты, полисахариды, химические вещества зубных паст, косметика, металлы, полиакрилаты для зубного протезирования.
Экзоаллергенами являются медикаменты (напр., антибиотики), кровь другой группы, белки молока 2-лактоглобулины. Значительно чаще, в 30% реакций, причиной являются вещества, используемые местно: пенициллин (в 10% при парентеральном введении), металлы: золото, ртуть, зубная паста.
7.2.2. Эндоаллергены [показать]
Эндоаллергены: измененные собственные белки организма (при ожоге, действии холода, гнойных заболеваниях, неизмененные - спрятанные за гистогематическими барьерами: плод, глаз, яичко).
7.3. Антитела
Антитела - это белки - глобулины крови. Их около 100 млн, ферментов - тысячи. Как при иммунитете, так и при ГЧНТ вырабатываются антитела, связывающие определенный антиген (аллерген - это тоже "чужой" белок, тоже антиген). Но при аллергии немедленного типа антитела имеют отличительную биологическую особенность: они или их комплекс с аллергеном вызывают аллергические реакции.
Различают 5 классов антител:
- IgМ - появляются при реакциях ГЧНТ первыми, это антитела первичного ответа, они также называются гемолизины, естественные антитела групп крови.
- IgG - появляются вторыми, составляют большинство антител, это преципитирующие антитела. Только они проходят через плаценту в плод, блокируют рецепторы к Ig. Образуются и в десневых карманах.
- IgА - секретины, выделяются на слизистых с их внешними секретами: слюной, слезами, секретами дыхательных путей, носа, желудочно-кишечного тракта,
с женским молоком.
Все эти антитела синтезируются лимфоцитами, произошедшими из клона В м.
- IgЕ - реагины, синтезируются независимо от В м отдельным клоном В-лимфоцитов Е, например, в подслизистой желудочно-кишечного тракта и легких. Вот почему антигенная стимуляция через эти пути ведет к более высокой концентрации IgЕ.
- IgД - к ним относятся Rh-антитела.
7.3.1. Фазы образования антител
Образование антител протекает после первого попадания в организм антигена.
- Фаза индукции, 7-10 дней. В это время происходит взаимодействие с антигеном макрофагов, Т-лпмфоцитов-хелперов, их кооперация с В-лимфоцптами, пролиферация последних с трансформацией в плазматические клетки, синтезирующие антитела.
- Фаза продукции, 7-10 дней (наработка антител).
Особенность работы В-клеток (вернее, плазматических клеток) в том, что вырабатываемые ими антитела, даже против одного и того же антигена, относятся к разным классам иммуноглобулинов. В то же время известно, что одна клетка продуцирует антитела одного класса. Но может происходить переключение программы биосинтеза на другой белок - другое антитело, под влиянием антигена.
Все антитела относятся к циркулирующим антителам, обусловливающим ГЧНТ (гиперергическую реакцию гуморального иммунитета). В аллергии ГЧЗТ (гиперергической реакции клеточного иммунитета) участвуют сенсибилизированные Т-лимфоциты, выделяющие активные факторы - лимфокины.
7.4. Активная и пассивная сенсибилизация
- В случае введения здоровому животному аллергена (антигена) организм сам вырабатывает гуморальные антитела (см. две фазы вырабатывания антител), либо сенсибилизированные Т-лимфоциты. Это состояние называется активной сенсибилизацией (аналогично механизму формирования активного иммунитета). В таком сенсибилизированном организме отсутствуют видимые патологические расстройства, вызванные введением антигена. Правда, в 10-60% случаев развивается сывороточная болезнь, но о ней - позже.
- Перенос уже готовых антител или сенсибилизированных Т-лимфоцитов от сенсибилизированного животного, другому, здоровому организму, создает пассивную сенсибилизацию (аналогично пассивному иммунитету). Вот этот метод дает единственно правильный ответ при классификации аллергических реакций. Если пассивная сенсибилизация происходит путем передачи антител, тогда это - аллергическая реакция ГЧНТ. Если же пассивная сенсибилизация происходит с помощью передачи Т-лимфоцитов, то это иммунная реакция клеточного иммунитета, ГЧЗТ.
7.5. Различие иммунитета и аллергии
Для научно мыслящего врача аллергия - это иммунная реакция гиперчувствительности ЗТ или НТ, которую, как и другие иммунные реакции следует изучать, не делая различий между ними в плане механизмов.
Патогенетическое различие между иммунным ответом и аллергией как формами иммунного ответа заключается в том, что обычная иммунная реакция антитела с антигеном завершается элиминированием комплекса антиген-антитело без патологических последствий для организма, тогда как при ГЧНТ комплекс оседает на поверхности клеточной мембраны, вызывая повреждение клеток. Возможно, такое агрессивное течение является следствием того, что при ГЧНТ появляется новый класс антител - реагины (IgЕ), проходящие через слизистые оболочки и фиксирующиеся на тучных клетках в тканях и на базофилах в крови. В норме при повторном введении антигена повышения концентрации IgЕ не происходит.
Нарушение этого правила ведет к ГЧНТ, которая возникает при: а)действии гельминтов, пыльцы растений; б) в организме людей с дефицитом Т-супрессоров по IgЕ, так как Т-супрессоры подавляют биосинтез IgЕ. Биосинтез IgЕ В-лимфоцитами автономен и не зависит от биосинтеза IgG, М, А.
Удаление антигенов, а, следовательно, образование IgЕ - гомеостатическое явление, как и иммунный ответ. Генерализация процесса приводит к переходу в патологический ответ.
7.6. Стадии аллергических реакций
Если в организм, активно или пассивно сенсибилизированный, повторно (подчеркиваю это - повторно!) внедряется антиген, то между аллергеном (антигеном) и антителом, либо сенсибилизированным Т-лимфоцитом возникает физико-химическая реакция взаимодействия (Рис. 13).
Стадии развития аллергической реакции |
7.6.1. Иммунная стадии
1-я стадия аллергических реакций - иммунная. Основа этой стадии различная: специфическая реакция антиген-антитело (при ГЧНТ) или антиген-Т-киллер (при ГЧЗТ), протекающие в шоковом органе. "Шоковая ткань" - место локализации антигена, потому что здесь и происходит фиксирование антитела или Т-киллера, т.е. иммунная стадия.
7.6.2. Патохимичсская стадия
Далее развивается 2-я стадия - патохимическая (общая для ГЧНТ и ГЧЗТ). Фиксируясь на клеточной мембране, Т-киллер или комплекс антиген-антитело вызывает ее повреждение. Это сопровождается различными явлениями в зависимости от вида клетки. При ГЧНТ: анафилотоксин -> освобождение Са 2+ -> активация фосфолипазы -> повреждение мембран. При ГЧЗТ: выделение лимфокинов (перфорин - вызывает аналогичный анафилотоксину эффект), ведущих к гибели клетки.
Отличием псевдоаллергпи является то, что в ее патогенезе отсутствует 1-я стадия иммунного конфликта. Примером может быть действие дегрануляторов тучных клеток, активаторов комплемента (Феномен Шварцмана - капилляротоксикоз).
Если это клетка специализированной ткани, то при этом происходит разрыв мембран лизосом и выход в цитоплазму клетки гидролитических ферментов: аутолиз клетки с развитием 1-й стадии воспаления - альтерации.
Следствием усиленного протеолиза под влиянием ферментов лизосом является образование еще более активных БАВ - кининов, в частности, брадикинина. Усиленный протеолиз приводит, кроме того, к расщеплению макромолекул на более мелкие, результатом этого является повышение онкотического давления в зоне воспаления. Другой вид нарушения метаболизма, характерный для воспаления - результат циркуляторной гипоксии ведущей к дефициту АТФ. Компенсаторно усиливаются анаэробное окисление глюкозы (гликолиз) и липолиз, что приводит к накоплению лактата и ппрувата, ацетона и кетоновых тел.
7.6.3. Патофизиологическая стадия
III-я стадия аллергических реакции - патофизиологическая, фактически - воспаление. Она складывается из местных реакций поврежденных клеток и, как следствие, общих реакций систем: местные - выброс БАВ приводит к нарушению микроциркуляции:
- вначале к спазму (лейкотриены), затем к паралитическому расширению капилляров, гиперемии;
- замедлению в капиллярах кровотока, застою крови, т.е. расстройствам микроциркуляции, ведущим к циркуляторной гипоксии.
Кроме того, кинины вызывают ощущение боли, гистамин - зуд, а нарушение под влиянием гидролитических ферментов лизосом проницаемости клеточных мембран, наряду с повышением онкотического давления внутри клетки, приводит к переходу туда межклеточной жидкости и отеку клетки. Развивается мононуклеарная инфильтрация. Моноциты обеспечивают разрушение комплекса антиген-антитело при ГЧНТ, очищение "очага" при ГЧЗТ.
Общие нарушения (патология систем):
Если эти явления происходят в мелких бронхах (дыхательная система), то вследствие спазма их гладких мышц (под действием лейкотриенов) и отека (под действием лейкотриенов, гистамина) развиваются уменьшение просвета бронхов и дыхательная гипоксия. Компенсаторно, с целью сохранения гомеостаза газового состава и поставки кислорода, возникает одышка (тахипноэ).
Сердечно-сосудистая система: следствием расширения капиллярного русла будет падение кровяного давления, коллаптоидное состояние (действие кининов). Гомеостатический механизм, поддерживающий кровяное давление, приведет к повышению частоты сердечных сокращений - тахикардии.
Накопление жидкой части крови в коже обусловит возникновение местных отеков при ГЧНТ (крапивница, отек Квинке). Но необходимо помнить, что это лишь видимые проявления, при этом могут развиваться и отеки тканей внутренних органов: при ГЧЗТ - многоформная экссудативная эритема (высыпания сине-коричневого цвета на коже и слизистой рта).
Общим выражением патофизиологической фазы аллергической реакции является реакция организма в целом, то есть те или иные аллергические синдромы или аллергические заболевания.
7.7. Роль ЦНС в аллергических реакциях
Об отсутствии решающей роли центральной нервной системы в пусковых механизмах развития реакции убедительно свидетельствует то, что аллергические реакции наблюдались и на изолированных органах. Так, еще в 1910 г., Шульц установил, что гладкая мускулатура подвздошной кишки, изолированная из организма сенсибилизированного животного, отвечает в условиях in vitro резкими сокращениями в ответ на контакт с изолированным антигеном.
Принципиально важно, что эту реакцию можно воспроизвести и пассивной сенсибилизацией in vitro. Орган здорового животного, выдержанный в растворе с готовыми антителами, при добавлении специфического антигена отвечает той же реакцией сокращения сердца, матки.
7.8. Механизм аллергических реакций
Механизм 1, 2 и 3 типов ГЧНТ состоит из местных и общих проявлений. Для запуска анафилактических реакций важное значение имеет способность антител закрепляться на плазматической мембране базофилов крови и тучных клеток соединительной ткани (Рис. 14). Этой способностью обладают IgЕ и комплемент. Патогенетическое значение приписывается не свободно циркулирующим в крови IgЕ, а связанными с тучными клетками. При встрече антигена с антигенными детерминантами 2-х молекул IgЕ, он связывается с ними, что вызывает конформационные изменения IgЕ и плазматической мембраны и освобождение Са 2+ , ведущее к активации фосфолипаз. Они вызывают повреждение биомембран клеток, в т.ч. и дегрануляцию тучных клеток, содержащих гепарин, гистамин, лейкотриены. Последние имеют физиологические свойства гистамина, но действуют медленнее.
Иммунные же комплексы антигена с IgМ, А связываются с комплементом. При этом расщепляются компоненты комплемента С 3 , C 5 , дающие анафилотоксин. Этот пептид повышает проницаемость наружной мембраны клеток лизосом и, далее, по описанному уже механизму происходит дегрануляция тучных клеток (Рис. 14).
По силе воздействия важнейших медиаторов реакций ГЧНТ - гистамина, лейкотриенов, внутренние органы располагаются в следующем порядке:
7.8.1. Клинические формы проявления ГЧНТ
Они венчают развитие патофизиологической стадии. Приведем ряд примеров.
7.8.1.1. Анафилактический шок
По патогенезу его можно отнести к сосудисто-периферическому шоку. Это самое тяжелое и грозное проявление аллергии, все чаще встречающееся в клинической практике. К наиболее типичным проявлениям анафилактического шока относятся следующие:
- гемодинамические изменения: расширение артериол, капилляров и скопление крови на периферии, плазмопотеря, ведущие к уменьшению венозного возврата к сердцу, падению кровяного давления и сердечного выброса до опасного уровня;
- рвота, непроизвольные дефекация и мочеиспускание, вследствие спастического состояния гладкой мускулатуры;
- потеря сознания, зуд;
- нарушения метаболизма не успевают развиться.
Исход анафилактического шока часто летальный в результате остановки сердечной деятельности и дыхания.
7.8.1.2. Сывороточная болезнь
Сывороточная болезнь - аллергическая реакция III типа. В отличии от анафилактического шока, который развивается после повторного введения антигена, сывороточная болезнь может развиваться и после первого. Во время, предшествующее эре сульфаниламидов и антибиотиков, она занимала ведущее место, поскольку лечение многих инфекционных заболеваний проводилось с помощью животных сывороток. Отсюда и происхождение названия, хотя эту гиперергическую реакцию может вызвать и введение депо-пенициллина.
Феномен был описан давно, но механизм стал понятен сейчас. Попытаемся попять, почему в данном случае уже после первого введения антигена возникает аллергическая реакция. При этом мы должны исходить из того фундаментального положения, что любое проявление гуморального иммунитета (следовательно, и ГЧНТ) возможно лишь при наличии антител.
В образовании антител различают 2 фазы:
- Фаза индукции, длится 7-10 дней. За это время происходит превращение антигена макрофагом до суперантигена, взаимодействие антигена с Т-лимфоцитами, пролиферация Т-хелперов и вызванная ими трансформация В-лимфоцитов в плазматические клетки - антителопродуценты. Интересно отметить, что с этим сроком как раз совпадает период сенсибилизации, равный примерно 1 неделе.
- Фаза продукции антител, начинается через 7-12 дней. При сывороточной болезни антитела, образовавшиеся за это время на введение лечебной сыворотки (антигена), начинают поступать в кровяное русло и реагировать со специфическим для них антигеном, еще сохранившимся в организме.
Ведущим процессом здесь, как и при любой гуморальной иммунной реакции, является образование комплексов антиген-антитело. При сывороточной болезни вырабатываются преципитирующпе антитела IgG. Образование преципитатов в сосудах сопровождается расстройствами микроциркуляции в клубочках почек, геморрагической сыпью на коже и отеком слизистых (одновременно происходит повышение проницаемости капилляров), лихорадкой (озноб в результате действия лейкоцитарного пирогена на центр теплорегуляции).
7.8.1.3. Бронхиальная астма
Аллергическая реакция 1 типа характеризуется приступом удушья с затруднением фазы выдоха (экспираторная одышка). Патогенез состоит из все тех же 3-х стадий: иммунологической, патохимической и патофизиологической. Бронхиальная астма относится к атопическим системным проявлениям аллергии немедленного типа. В данном случае ГЧНТ развивается в дыхательной системе. Патологические изменения выражаются в диффузном нарушении проходимости в бронхиолах.
К явлениям, вызываемым лейкотриенами и гистамином (бронхоспазм, расстройства микроциркуляции), нарушениям водно-электролитного гомеостаза (отек слизистой), добавляется 3-й компонент - гиперсекреция желез слизистых бронхиол и закупорка просвета мелких бронхов вязким секретом.
7.9. Местные проявления патофизиологической стадии аллергических реакций 1, 2 и 3 типов
К такой патологии относятся крапивница, отек Квинке, феномен Артюса. Клинически они проявляются в виде отеков на коже и слизистых, выстилающих полости тела, в том числе и ротовой, а также в виде отеков внутренних органов.
Этиология. Подобные состояния развиваются в ответ на действие химических веществ (пищевые антигены, лекарства) и физических факторов (холод, приводящий к образованию аутоантнгенов).
Различия: при крапивнице реакция антиген-антитело протекает в коже, поэтому часто сочетаются видимый отек и зуд: при отеке Квинке реакция антиген-антитело происходит в подкожно-жировой клетчатке, поэтому для этого заболевания характерно наличие отека без зуда, так как рецепторные окончания кожных чувствительных нервов локализуются, в основном, в коже.
7.10. Особенности иммунного гомеостаза в ротовой полости
При нормальных условиях микроорганизмы полости рта обезвреживаются: а) неспецифическими (лизоцим, интерферон, лейкоциты) и, б) специфическими механизмами (секреторными IgА слюны, десневых карманов).
При увеличении налета на деснах, в котором размножаются анаэробные бактерии, нарастает их количество. Под их воздействием возникает нарушение проницаемости мембран лизосом ткани, выход ферментов которых вызывает альтерацию - начальный период воспаления. Так как процесс развивается в ткани десны, он носит название гингивита. Подключение гуморального иммунитета приводит к увеличению количества IgМ, G. Они, вступая во взаимодействие с комплементом, фиксируются на базофилах и тучных клетках подслизистой десны. Освобождающиеся из них БАВ вызывают нарушение микроциркуляции (агрегация эритроцитов, тромбы), снижение эффективной перфузии ведет к циркуляторной гипоксии с последующим некрозом (реакция Артюса) и образованием язв (язвенный гингивит).
В ряде случаев возможна хронизация процесса с возникновением хронического язвенного гингивита, что есть следствие подключения ГЧЗТ, так как погибшие клетки десен иногда могут играть роль аутоантнгенов, удаление которых осуществляется реакциями ГЧЗТ. Клинически отмечаются хронические рецидивирующие афты слизистой.
Вместе с тем, в стоматологии ГЧЗТ чаще всего бывают инфекционно-аллергической природы, в основе которой лежат перекрестные реакции ГЧЗТ на HLА антигены инфекционных возбудителей (многоформная экссудативная эритема, язвенный стоматит).
7.11. Аллергические реакции IV типа(ГЧЗТ)
7.11.1. Общие реакции
В качестве примера клинической формы можно назвать коллагенозы.
Стадии ГЧЗТ: эффекторным звеном в первой стадии ГЧЗТ является действие на клеточную мембрану не комплекса антиген-антитело, а действие сенсибилизированных Т-лимфоцитов-киллеров. Выделяемые ими лимфокины не только уничтожают чужую клетку, но и привлекают макрофаги, и далее развивается неспецифическое воспаление, очищающее очаг, в результате чего разворачиваются 2-я (патохимическая) и 3-я (патофизиологическая) стадии.
В случае коллагенозов за чужой антиген воспринимаются белки собственной соединительной ткани организма (сосудов, кожи, внутренних органов).
7.11.2. Местные реакции ГЧЗТ
Классическим примером ГЧЗТ является отторжение трансплантата. Чужую ткань система иммунного надзора узнает по антигенам гистосовместимости HLА. Это лейкоцитарный антиген, аналогичный системе эритроцитарных антигенов АВО. Код его локализуется в гене 6-й хромосомы. На мембране эритроцитов нет HLА, поэтому можно переливать одногруппную кровь от одного индивидуума к другому.
Туберкулиновая реакция является другим классическим примером ГЧЗТ. В мембране микобактерий (палочки Коха) содержится Т-липопротеид. Каждый нормальный человек, имевший первичный контакт с туберкулезной палочкой или получивший прививку БЦЖ, при последующем туберкулиновом тестировании обнаруживает ГЧЗТ, в основе развития которой лежат реакции клеточного иммунитета. В некоторых случаях возникает и системная реакция, даже до шока. Здесь в патогенезе играет роль уже и ГЧНТ. Через 24 часа вокруг места введения туберкулина развивается максимальная реакция: отек, в центре - до некроза. Вокруг сосудов в изобилии находятся мононуклеары и лишь небольшая часть Т-киллеров. Возможно, они при встрече с туберкулином гибнут, а в результате патохимических реакций развиваются патофизиологические изменения: расстройства микроциркуляции, стазы и закупорки сосудов клеточными агрегатами.
7.12. Аутоаллергия
Аутоаллергия - 3-й вид иммунопатологии. Иммунные реакции при ней тоже могут быть преимущественно клеточного, гуморального или смешанного типа.
7.12.1. Понятие о запрещенных клонах В-лимфоцитов и теория иммунной толерантности
Исследованиями Медавара и Гашека проблемы иммунной толерантности, за которые им была присуждена Нобелевская премия, показано, что под ней следует понимать состояние неспособности организма к иммунному ответу на антигены, в том числе и на собственные белки.
В последнем случае это полезное явление, так как оно сохраняет гомеостаз. Рассмотрим подробнее. Установлено, что эмбрион имеет полный набор лимфоидных клеток, могущих вырабатывать антитела ко всем антигенам, в том числе и к своим тканям. Такие клоны и есть "запрещенные". Запрет заключается в том, что во время эмбриогенеза эти клоны В-лимфоцитов подавляются Т-лимфоцитами-супрессорами и остаются лишь клоны, распознающие только "чужой" белок. Нет иммунотолерантности только к белкам тех тканей, которые не имеют лимфатической дренирующей сети и кровеносных сосудов (хрусталик глаза, ресницы).
Авторами концепции иммунотолерантности приведено оригинальное доказательство: если в последние дни эмбриогенеза ввести в эмбрион раствор какого-либо антигена того же вида животных, то генетически чужеродные клетки в этом случае приживутся и дадут потомство клеток, которые уже будут служить источником постоянной антигенной стимуляции. В ответ в организме увеличивается количество Т-супрессоров, подавляющих иммунные реакции на этот, таким путем признанный собственным, антиген.
Из этих опытов хорошо понятна роль Т-лимфоцитов-супрессоров в развитии аутоаллергических реакций: при дефиците Т-супрессоров (иммунодефицит), которые "заставляют молчать" В-лимфоциты, те начинают реагировать на тканевые антигены, вырабатывая антитела и обеспечивая развитие аутоаллергпческих заболеваний.
7.12.2. Аутоаллергия
Аутоаллергия - болезнь с извращенной функцией иммунной системы, что проявляется обнаружением аутоантптел пли аутосенсибилизированных Т-лимфоцитов-киллеров. Суть аутоаллергии в отмене иммунной толерантности к собственным компонентам организма и появление активного аутоагрессивного клона иммунокомпетентных клеток, продуцирующих антитела или Т-киллеры к собственным белкам.
Систему иммунного надзора можно сравнить с полицией, цель деятельности которой состоит в распознавании преступника, чуждого обществу элемента. Эта система может принять за чужие собственные, но измененные белки организма, что возможно в следующих случаях:
- появления ранее "спрятанных" за гисто-гематическими барьерами собственных белков, или изменения собственных белков;
- дефицита Т-лимфоцитов-супрессоров под влиянием токсинов возбудителей инфекционных болезнен, холода, излучении или ксенобиотиков (вторичный иммунодефицит).
7.12.2.1. Аутоаллергия, патогенез которой связан с появлением "забарьерных антигенов"
Ряд антигенов находится вне контакта с Т-лимфоцитами-хелперами, поэтому организм не знает о них. "Забарьерные" антигены могут стать аутоаллергенами.
Мы уже говорили о том, что к тканям, отделенным гистогематическими барьерами относятся сперматогонин, хрусталик, щитовидная железа, ресницы. К этим органам нет иммунной толерантности, поэтому при нарушении таких барьеров (во время операции, при воспалении, повреждении) такие антигены, попадая в кровяное русло, вызывают образование антител и в результате этого в пораженной ткани будет осуществляться реакция антиген-антитело. Так, при повреждении одного глаза может пострадать и другой.
Другой пример. Причиной бесплодия может быть несовместимость родителей по Rh - антигенам мембран эритроцитов. В случае Rh(+) отца и Rh(-) матери плод наследует Rh (+). К белкам плода тоже нет иммунотолерантности, но он отделен плацентарным барьером, через который Rh - антиген в кровь матери не поступает. В случае же нарушения плацентарного барьера (аборт, первые роды), массивное поступление Rh - антигенов в организм матери вызывает сенсибилизацию его к нему. Повторная беременность будет завершаться преждевременными родами и гибелью плода от ядерной желтухи вследствие того, что антитела матери, проходя через плацентарный барьер, будут образовывать иммунный агрессивный комплекс с Rh - антигенами плода. В настоящее время гемолитическая болезнь новорожденных может быть искоренена иммунологическими методами: в течение первых 2-х суток после родов "Rh - конфликтной" матери вводят 150-200 мкг анти-Rh - иммуноглобулинов. Эффективность (93-97%) этого метода обусловлена тем, что они связывают Rh - антиген в организме матери и резко снижают вероятность сенсибилизации.
7.12.2.2. Патогенез аутоаллергии, связанный с изменением собственных белков
Таким примером аутоиммунного заболевания клеточного типа может быть контактная аллергия (чаще - в основе аллергических профессиональных дерматитов).
Контактная аллергия - аллергическая реакция IV типа (ГЧЗТ), обусловлена действием чаще всего золота, платины, свинца, ртути, лекарств. Тяжелые металлы прямо взаимодействуют с белками клеток слизистой, кожи, изменяя их антигенные свойства и вызывая реакции клеточного иммунитета, т.е. ГЧЗТ. Органические соединения окисляются в системе микросомальных оксидаз до высокоактивных продуктов, которые необратимо (ковалентно) связываются с белками клеток, что приводит к изменению антигенных свойств последних. В результате в белковых молекулах появляются новые, чужеродные организму химические группировки, изменяющие свойства белков, что грозит ему нарушением гомеостаза. В результате начинается вторжение лимфоцитов, сенсибилизированных против аутоантигенов. Вслед за иммуноцитами вступают в действие и специфические мононуклеары, способствующие возникновению воспалительных изменений.
7.12.2.3. Перекрестная аллергическая реакция
При вирусной и бактериальной инфекциях включаются реакции клеточного иммунитета, при которых Т-лимфоцпты-киллеры атакуют микробные тела, распознавая их по антигенам гистосовместимости (HLA). Дело в том, что клетки организма имеют общие антигены гистосовместимости с некоторыми штаммами инфекционных возбудителей (грипп, стрептококк, вирус афтозного стоматита).
Отсюда вытекает возможность аутоагрессивной направленности Т-киллеров на собственные изменные белки организма в ходе заболевания, вызванного таким возбудителем. Например, подобное звено патогенеза обнаружено при туберкулезных поражениях легких и суставов, стрептококковых поражениях миокарда, инфекционной форме бронхиальной астмы, афтозном стоматите.
7.13. Принципы лечения
- Устранение антигена, но это возможно не всегда.
- Десeнсибилизационная терапия при ГЧНТ с учетом того, что сенсибилизация - появление и циркуляция в крови иммуноглобулинов Е, всегда сочетается с невысоким количеством антител классов G и М. При искусственном повышении количества последних они будут тоже связывать антигены, и тогда IgЕ будут иметь меньшую возможность взаимодействия с антигенами и запуска ГЧНТ. Отсюда постепенная иммунизация больных тем антигеном, к которому у него имеется повышенная чувствительность, приводит к лечебному эффекту за счет увеличения IgG и IgМ, конкурирующих с IgЕ за антиген.
- Устранение иммунодефицитного состояния как возможной причины аутоаллергии.
Аллергические заболевания широко распространены, что связано с рядом отягощающих факторов:
- ухудшением экологической обстановки и широким распространением аллергенов,
- усилением антигенного давления на организм (в том числе- вакцинация),
- искусственным вскармливанием,
- наследственной предрасположенностью.
Аллергия - состояние патологически повышенной чувствительности организма к повторному введению антигена. Антигены, вызывающие аллергические состояния, называют аллергенами. Аллергическими свойствами обладают различные чужеродные растительные и животные белки, а также гаптены в комплексе с белковым носителем.
Аллергические реакции - иммунопатологические реакции, связанные с высокой активностью клеточных и гуморальных факторов иммунной системы (иммунологической гиперреактивностью). Иммунные механизмы, обеспечивающие защиту организма, могут приводить к повреждению тканей, реализуясь в виде реакций гиперчувствительности .
Типы аллергических реакций
Классификация Джелла и Кумбса выделяет 4 основных типа гиперчувствительности в зависимости от преобладающих механизмов, участвующих в их реализации.
По скорости проявления и механизму аллергические реакции можно разделить на две группы:
- аллергические реакции (или гиперчувствительность) немедленного типа (ГНТ),
- аллергические реакции замедленного типа (ГЗТ).
Аллергические реакции гуморального (немедленного) типа обусловлены главным образом функцией антител классов IgG и особенно IgE (реагинов). В них принимают участие тучные клетки, эозинофилы, базофилы, тромбоциты. ГНТ делят на три типа. По классификации Джелла и Кумбса к ГНТ относятся реакции гиперчувствительности 1, 2 и 3 типов, т.е.:
- анафилактическая (атопическая),
- цитотоксическая,
- иммунных комплексов.
ГНТ характеризуется быстрым развитием после контакта с аллергеном (минуты), в ней участвуют антитела .
Тип 1. Анафилактические реакции - немедленного типа, атопические, реагиновые. Они вызываются взаимодействием поступающих извне аллергенов с антителами класса IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток и базофилов. Реакция сопровождается активацией и дегрануляцией клеток- мишеней с высвобождением медиаторов аллергии (главным образом гистамина). Примеры реакций типа 1 - анафилактический шок, атопическая бронхиальная астма, поллиноз.
Тип 2 . Цитотоксические реакции. В них участвуют цитотоксические антитела (IgM и IgG), которые связывают антиген на поверхности клеток, активируют систему комплемента и фагоцитоз, приводят к развитию антитело-зависимого клеточно-опосредованного цитолиза и повреждения тканей. Пример- аутоиммунная гемолитическая анемия.
Тип 3 . Реакции иммунных комплексов. Комплексы антиген - антитела откладываются в тканях (фиксированные иммунные комплексы), активируют систему комплемента, привлекают к месту фиксации иммунных комплексов полиморфноядерные лейкоциты, приводят к развитию воспалительной реакции. Примеры - острый гломерулонефрит, феномен Артюса.
Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – клеточно-опосредованная гиперчувствительность или гиперчувствительность типа 4, связанная с наличием сенсибилизированных лимфоцитов. Эффекторными клетками являются Т- клетки ГЗТ, имеющие CD4 рецепторы. Сенсибилизацию Т- клеток ГЗТ могут вызывать агенты контактной аллергии (гаптены), антигены бактерий, вирусов, грибов, простейших. Близкие механизмы в организме вызывают антигены опухолей в противоопухолевом иммунитете, генетически чужеродные антигены донора- при трансплантационном иммунитете.
Т- клетки ГЗТ распознают чужеродные антигены и секретируют гамма- интерферон и различные лимфокины, стимулируя цитотоксичность макрофагов, усиливая Т - и В- иммунный ответ, вызывая возникновение воспалительного процесса.
Исторически ГЗТ выявлялась в кожных аллергических пробах (с туберкулином- туберкулиновая проба), выявляемых через 24 - 48 часов после внутрикожного введения антигена. Развитием ГЗТ на вводимый антиген отвечают только организмы с предшествующей сенсибилизацией этим антигеном.
Классический пример инфекционной ГЗТ – образование инфекционной гранулемы (при бруцеллезе, туберкулезе, брюшном тифе и др.). Гистологически ГЗТ характеризуется инфильтрацией очага вначале нейтрофилами, затем лимфоцитами и макрофагами. Сенсибилизированные Т- клетки ГЗТ распознают гомологичные эпитопы, представленные на мембране дендритных клеток, а также секретируют медиаторы, активирующие макрофаги и привлекающие в очаг другие клетки воспаления. Активированные макрофаги и другие участвующие в ГЗТ клетки выделяют ряд биологически активных веществ, вызывающих воспаление и уничтожающих бактерии, опухолевые и другие чужеродные клетки – цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6, альфа- фактор некроза опухолей), активные метаболиты кислорода, протеазы, лизоцим и лактоферрин.
АЛЛЕРГИЯ. ОСНОВНЫЕ ТИПЫ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ, МЕХАНИЗМЫ ИХ РАЗВИТИЯ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ДИАГНОСТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ.
Существует особый тип реагирования на антиген, обусловленный иммунными механизмами. Эту необычную, иную форму реагирования на антиген, которая, как правило, сопровождается патологической реакцией , называют аллергией.
Понятие «аллергия» впервые вел французский ученый К. Пирке (1906), который аллергию понимал как измененную чувствительность (как повышенную, так и пониженную) организма к чужеродному веществу при повторном контакте с этим веществом.
В настоящее время в клинической медицине под аллергией понимают специфическую повышенную чувствительность (гиперчувствительностъ) к антигенам - аллергенам, сопровождающуюся повреждением собственных тканей при повторном попадании аллергена в организм.
Аллергическая реакция – это интенсивная воспалительная реакцияв ответ на безопасные для организма вещества и в безопасых дозах.
Вещества антигенной природы, вызывающие аллергию, называются аллергенами.
ВИДЫ АЛЛЕРГЕНОВ.
Различают эндо – и экзоаллергены.
Эндоаллергены или аутоаллергены образуются внутри организма и могут быть первичными и вторичными.
Первичные аутоаллергены – это ткани, отделенные от иммунной системы биологическими барьерами, и иммунологические реакции, приводящие к повреждению этих тканей, развиваются только при нарушении этих барьеров. К нимотносятся хрусталик, щитовидная железа, некоторые элементы нервной ткани, половых органов. У здоровых людей такие реакции на действие этих аллергенов не развиваются.
Вторичные эндоаллергены образуются в организме из собственных поврежденных белков под влиянием неблагоприятных факторов (ожоги, отморожения, травмы, действие лекарственных препаратов, микробов и их токсинов).
Экзоаллергены попадают в организм из внешней среды. Они делятся на 2 группы: 1) инфекционные (грибы, бактерии, вирусы); 2) неинфекционные: эпидермальные (волосы, перхоть, шерсть), лекарственные (пенициллин и др. антибиотики), химические (формалин, бензол), пищевые (, растительные (пыльца).
Пути попадания аллергенов
разнообразны:
- через слизистые оболочки дыхательных путей;
- через слизистые оболочки ЖКТ;
- через кожные покровы;
- при инъекциях (аллергены попадают непосредственно в кровь).
Условия, необходимые для возникновения аллергии :
1. Развитие сенсибилизации
(повышенной чувствительности) организма к определенному виду аллергена в ответ на первичное введение этого аллергена, которая сопровождается выработкой специфических антител или иммунных Т-лимфоцитов.
2. Повторное попадание
того же аллергена, в результате чего развивается аллергическая реакция – болезнь с соответствующими симптомами.
Аллергические реакции являются строго индивидуальными. Для возникновения аллергии имеют значение наследственная предрасположенность, функциональное состояние ЦНС, состояние вегетативной нервной системы, желез внутренней секреции, печени и др.
Типы аллергических реакций.
По механизму развития и клиническим проявлениям различают 2 типа аллергических реакций: гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ ) и гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ ).
ГНТ связана с выработкой антител – Ig E, Ig G, Ig M (гуморальный ответ ), является В-зависимой . Она развивается через несколько минут или часов после повторного введения аллергена: расширяются сосуды, повышается их проницаемость, развиваются зуд, бронхоспазм, сыпь, отеки. ГЗТ обусловлена клеточными реакциями (клеточный ответ ) – взаимодействием антигена (аллергена) с макрофагами и Т Н 1-лимфоцитами, является Т-зависимой. Развивается через 1-3 суток после повторного введения аллергена: происходит уплотнение и воспаление ткани, в результате ее инфильтрации Т-лимфоцитами и макрофагами.
В настоящее время придерживаются классификации аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу,
выделяя 5 типов
по характеру и месту взаимодействия аллергена с эффекторами иммунной системы:
I тип
- анафилактические реакции;
II тип
- цитотоксические реакции;
III тип
- иммунокомплексные реакции;
IV тип
- гиперчувствительность замедленного типа.
I, II, III типы гиперчувствительности (по Джеллу и Кумбсу) относятся к ГНТ. IV тип – к ГЗТ. В отдельный тип выделяют антирецепторные реакции.
I тип гиперчувствительности - анафилактический , при котором первичное поступление аллергена вызывает продукцию плазмоцитами IgE и IgG4.
Механизм развития.
При первичном поступлении аллерген перерабатывается антигенпрезентирующими клетками и выставляется на их поверхность вместе с МНС II класса для представления Т Н 2. После взаимодействия Т Н 2 и В-лимфоцита происходит процесс антителообразования (сенсибилизация – синтез и накопление специфических антител) . Синтезированные Ig E прикрепляются Fc-фрагментом к рецепторам на базофилах и тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани.
При вторичном поступлении развитие аллергической реакции протекает в 3 фазы:
1) иммунологическая – взаимодействие имеющихся Ig E, которые фиксированы на поверхности тучных клеток с повторно введенным аллергеном; при этом на тучных клетках и базофилах образуется специфический комплекс антитело+аллерген;
2) патохимическая – под влиянием специфического комплекса антитело+аллерген происходит дегрануляция тучных клеток и базофилов; из гранул этих клеток в ткани выбрасывается большое количество медиаторов (гистамин, гепарин, лейкотриены, простагландины, интерлейкины);
3) патофизиологическая – возникает нарушение функций органов и систем под влиянием медиаторов, что и проявляется клинической картиной аллергии; хемотаксические факторы привлекают нейтрофилы, эозинофилы и макрофаги: эозинофилы выделяют ферменты, белки, повреждающие эпителий, тромбоциты тоже выделяют медиаторы аллергии (серотонин). В результате сокращаются гладкие мышцы, повышаются сосудистая проницаемость и секреция слизи, появляются отек и зуд.
Доза антигена, вызывающая сенсибилизацию, называется сенсибилизирующей. Она обычно очень мала, т.к. большие дозы могут вызвать не сенсибилизацию, а развитие иммунной защиты. Доза антигена, введенная уже сенсибилизированному к нему животному и вызывающая проявление анафилаксии, называется разрешающей. Разрешающая доза должна быть значительно больше, чем сенсибилизирующая.
Клинические проявления: анафилактический шок, пищевая и лекарственная идиосинкразия, атопические болезни: аллергический дерматит (крапивница), аллергический ринит, поллиноз (сенная лихорадка), бронхиальная астма.
Анафилактический шок у человека возникает чаще всего при повторном введении иммунных чужеродных сывороток или антибиотиков. Основные симптомы: бледность, одышка, частый пульс, критическое снижение артериального давления, затрудненное дыхание, похолодание конечностей, отек, сыпь, снижение температуры тела, поражение ЦНС (судороги, потеря сознания). При отсутствии адекватной медицинской помощи исход может быть смертельным.
Для профилактики и предупреждения анафилактического шока используется метод десенсибилизации по Безредко (был впервые предложен русским ученым А. Безредка, 1907 г.). Принцип: введение малых разрешающих доз антигена, которые связывают и выводят из циркуляции часть антител. Способ заключается в том, что человеку, ранее получавшему какой-либо антигенный препарат (вакцину, сыворотку, антибиотики, препараты крови), при повторном введении (при наличии у него повышенной чувствительности к препарату) вначале вводят небольшую дозу (0,01; 0,1 мл), а затем, через1-1,5 часа – основную дозу. Таким приемом пользуются во всех клиниках для избежания развития анафилактического шока. Этот прием является обязательным.
При пищевой идиосинкразии аллергия чаще возникает на ягоды, фрукты, приправы, яйца, рыбу, шоколад, овощи и др. Клинические симптомы: тошнота, рвота, боли в животе, частый жидкий стул, отеки кожи, слизистых оболочек, сыпь, зуд.
Лекарственная идиосинкразия – повышенная чувствительность к повторному поступлению лекарственных препаратов. Чаще она возникает к широко применяемым лекарствам при повторных курсах лечения. Клиническиможет проявляться легкими формами в виде сыпи, ринита, системными поражениями (печень, почки, суставы, ЦНС), анафилактическим шоком, отеком гортани.
Бронхиальная астма сопровождается тяжелейшими приступами удушья вследствие спазма гладкой мускулатуры бронхов. Усиливается секреция слизи в бронхах. Аллергены могут быть любые, но поступают в организм через дыхательные пути.
Поллиноз – аллергия к пыльце растений. Клинические симптомы: отек слизистой оболочки носа и затрудненное дыхание, насморк, чихание, гиперемия конъюнктивы глаз, слезотечение.
Аллергический дерматит характеризуется образованием на коже высыпаний в виде волдырей – бесполосных отечных элементов ярко-розового цвета, приподнимающихся над уровнем кожи, различного диаметра, сопровождающихся сильным зудом. Высыпания исчезают бесследно через короткий промежуток времени.
Имеется генетическая предрасположенность к атопиям – повышенная выработка Ig E к аллергену, повышенное количество Fc-рецепторов для этих антител на тучных клетках, повышенная проницаемость тканевых барьеров.
Для лечения атопических болезней применяют принцип десенсибилизации - многократное введение того антигена, который вызвал снсибилизацию. Для профилактики – выявление аллергена и исключение контакта с ним.
II тип гиперчувствительности – цитотоксический (цитолитический). Связана с образованием антител к поверхностным структурам (эндоаллергенам ) собственных клеток крови и тканей (печени, почек, сердца, мозга). Обусловлена антителами класса IgG, в меньшей степени IgM и комплементом. Время реакции – минуты или часы.
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ. Антиген, расположенный на клетке, «узнается» антителами классов IgG, IgM. При взаимодействии «клетка-антиген-антитело» происходит активация комплемента и разрушение клетки по 3 направлениям : 1) комплемент-зависимый цитолиз ; 2) фагоцитоз ; 3) антителозависимая клеточная цитотоксичность .
Цитолиз, опосредованный комплементом: антитела прикрепляются к антигенам на поверхности клеток, к Fc-фрагменту антител присоединяется комплемент, который активируется с образованием МАК и происходит цитолиз.
Фагоцитоз: фагоциты поглощают и (или) разрушают опсонизированные антителами и комплементом клетки-мишени, содержащие антиген.
Антителозависимая клеточная цитотоксичность: лизис клеток-мишеней, опсонизированных антителами, при помощи NK-клеток. NK-клетки присоединяются к Fc-фрагменту антител, которые связались с антигенами на клетках-мишенях. Клетки-мишени уничтожаются с помощью перфоринов и гранзимов NK-клеток.
Активированные фрагменты комплемента, участвующие в цитотоксических реакциях (С3а, С5а ) называются анафилатоксинами. Они также как IgЕ освобождают гистамин из тучных клеток и базофилов со всеми соответствующими последствиями.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ – аутоиммунные болезни , обусловленные появлением аутоантител к антигенам собственных тканей. Аутоиммунная гемолитическая анемия обусловлена антителами к резус-фактору эритроцитов; эритроциты разрушаются в результате активации комплемента и фагоцитоза. Вульгарная пузырчатка (в виде пузырей на коже и слизистой оболочке) – аутоантителами против молекул межклеточной адгезии. Сидром Гудпасчера (нефрит и кровоизлияния в легкие) – аутоантителами против базальной мембраны клубочковых капилляров и альвеол. Злокачественная миастения –аутоантителами против рецепторов ацетилхолина на клетках мышц. Антитела блокируют связывание ацетилхолина рецепторами, что ведет к мышечной слабости. Аутоиммунный тиреоидизм - антителами к рецепторам тиреотропного гормона. Связываясь с рецепторами, они имитируют действие гормона, стимулируя функцию щитовидной железы.
III тип гиперчувствительности – иммуннокомплексный. Основан на образовании растворимых иммунных комплексов (антиген-антитело и комплемент) с участием IgG, реже IgM.
Медиаторы: С5а, С4а, С3а компоненты комплемента.
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ.Образование в организме иммунных комплексов ((антиген-антитело) – физиологическая реакция. В норме они быстро фагоцитируются и разрушаются. При определенных условиях: 1)превышение скорости образования над скоростью элиминации из организма; 2)при дефиците комплемента; 3) при дефекте фагоцитарной системы - образующиеся иммунные комплексы откладываются на стенках сосудов, базальных мембранах, т.е. структурах, имеющих Fc-рецепторы. Иммунные комплексы вызывают активацию клеток (тромбоцитов, нейтрофилов), компонентов плазмы крови (комплемента, системы свертывания крови). Привлекаются цитокины, на поздних стадиях в процесс вовлекаются макрофаги. Реакция развивается через 3- 10 час после экспозиции антигена. Антиген может быть экзогенной и эндогенной природы. Реакция может быть общей (сывороточная болезнь) или вовлекать отдельные органы и ткани: кожа, почки, легкие, печень. Может быть обусловлена многими микроорганизмами.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ:
1) заболевания, вызванные экзогенными аллергенами: сывороточная болезнь (вызывается белковыми антигенами), феномен Артюса ;
2) заболевания, вызванные эндогенными аллергенами: системная красная волчанка, ревматоидный артрит, гепатит;
3) инфекционные болезни , сопровождающиеся активным образованием иммунных комплексов – хронические бактериальные, вирусные, грибковые и протозойные инфекции;
4) опухоли с образованием иммунных комплексов.
Профилактика – исключение или ограничение контакта с антигеном. Лечение - противовоспалительные средства и кортикостероиды.
Сывороточная болезнь – развивается при разовом парентеральном введении больших доз сывороточных и других белковых препаратов (например, противостолбнячная лошадиная сыворотка). Механизм : через 6-7 дней в крови появляются антитела против лошадиного белка , которые, взаимодействуя с данным антигеном, образуют иммунные комплексы , откладывающиеся в стенках кровеносных сосудов и тканях.
Клинически сывороточная болезнь проявляется отеком кожи, слизистых оболочек, повышением температуры тела, припуханием суставов, сыпью и зудом кожи, изменением со стороны крови – увеличение СОЭ, лейкоцитоз. Сроки проявления и тяжесть сывороточной болезни зависят от содержания циркулирующих антител и дозы препарата.
Профилактика сывороточной болезни осуществляется по способу Безредки.
IV тип гиперчувствительности - гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ), обусловлена макрофагами и Т Н 1-лимфоцитами, которые отвечают за стимуляцию клеточного иммунитета .
МЕХАНИЗМ РАЗВИТИЯ. ГЗТ вызывается CD4+ Т-лимфоцитами (субпопуляция Тн1) и CD8+ Т-лимфоцитами , которые секретируют цитокины (интерферон γ), активирующие макрофаги и индуцируют воспаление (через фактор некроза опухолей). Макрофаги вовлекаются в процесс разрушения антигена, вызвавшего сенсибилизацию. При некоторых нарушениях CD8+ цитотоксические Т-лимфоциты непосредственно убивают клетку-мишень, несущую комплексы МНС I + аллерген. ГЗТ развивается главным образом через 1 – 3суток после повторного воздействия аллергена. Происходит уплотнение и воспаление ткани , в результате её инфильтрации Т-лимфоцитами и макрофагами .
Таким образом, после первичного попадания аллергена в организме образуется клон сенсибилизированных Т-лимфоцитов, несущих специфические для данного аллергена распознающие рецепторы. При повторном попадании того же аллергена Т-лимфоциты взаимодействуют с ним, активируются и выделяют цитокины. Они вызывают хемотаксис к месту введения аллергена макрофагов и активируют их. Макрофаги в свою очередь выделяют множество биологически активных соединений, которые вызывают воспаление и уничтожают аллерген.
При ГЗТ повреждение ткани происходит в результате действия продуктов активированных макрофагов : гидролитические ферменты, реактивные формы кислорода, оксид азота, провоспалительные цитокины. Морфологическая картина при ГЗТ носит воспалительный характер , обусловленный реакцией лимфоцитов и макрофагов на образующийся комплекс аллергена с сенсибилизированными Т-лимфоцитами. Для развития таких изменений необходимо определенное количество Т-клеток , на что требуется 24-72 часа , и поэтому реакция называется замедленной . При хронической ГЗТ часто образуется фиброз (как результат секреции цитокинов и факторов роста макрофагов).
Реакции ГЗТ могут вызывать следующие антигены:
1) микробные антигены;
2) антигены гельминтов;
3) природные и искусственно синтезированные гаптены (лекарственные препараты, красители);
4) некоторые белки.
Наиболее ярко ГЗТ проявляется на поступление малоиммунных антигенов (полисахариды, низкомолекулярные пептиды) при их внутрикожном введении.
Многие аутоиммунные болезни являются результатом ГЗТ. Например, при сахарном диабете I типа вокруг островков Лангерганса образуются инфильтраты лимфоцитов и макрофагов; происходит разрушение инсулинпродуцирующих β-клеток, что обусловливает дефицит инсулина.
Лекарства, косметические препараты, низкомолекулярные вещества (гаптены) могут соединяться с белками тканей, образуя комплексный антиген с развитием контактной аллергии.
Инфекционные болезни (бруцеллез, туляремия, туберкулез, лепра, токсоплазмоз, многие микозы) сопровождаются развитием ГЗТ – инфекционная аллергия .
Похожая информация.