Наследственный сфероцитоз: причины, симптомы, проведение диагностических исследований, консультация врача и лечение. Болезнь Минковского-Шоффара (сфероцитоз)

спленэктомия

Список сокращений

2,3-ДФГ – 2,3-дифосфоглицерат

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспартаминотрансфераза

ЛДГ – лактатдегидрогеназа

МРТ – магнитнорезонансная томография

НС – наследственный сфероцитоз

НТЖ – насыщение трансферрина железом

ОЖСС – общая железосвязывающая способность сыворотки

ОРЭ – осмотическая стойкость эритроцитов

СКБ – серповидноклеточная болезнь

ТКА – транзиторная красноклеточная аплазия

ЩФ – щелочная фосфатаза

ЭМА-тест – тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид

CDAII - врожденная дисэритропоэтическая анемия типа II

Hb - гемоглобин

HbF – фетальный гемоглобин

HPP – наследственный пиропойкилоцитоз

Ig – иммуноглобулин

МСН – среднее содержание гемоглобина

МСНС – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах

MCV – средний объем эритроцитов

MSCV – средний объем сферичной клетки

RDW – ширина распределения эритроцитов по объему, показатель анизоцитоза

SAO - наследственный овалоцитоз юго-восточной азии

Термины и определения

Анемия – снижение содержания гемоглобина в крови.

Апластический криз – состояние, при котором происходит массивное разрушение эритроидных предшественников в костном мозге.

Вакцинопрофилактика – введение вакцин для профилактики инфекций.

Гемолиз – разрушение эритроцитов.

Гепатобилиарные нарушения – нарушения гепатобилиарной системы, представляющей собой сложный многоуровневый механизм взаимодействия печени, желчных протоков и желчного пузыря.

Глюкуронилтрансфераная система печени – ферментная система печени, катализирующая процесс глюкуронирования (конъюгации) билирубина.

Индекс овалоцитоза эритроцитов – соотношение величин максимальной длины и ширины эритроцитов, измеренных с помощью аппаратно-программного комплекса или окулярмикрометром.

Индекс сферичности эритроцитов – соотношение среднего диаметра и толщины эритроцитов.

Кривая Прайс-Джонса – гистограмма распределения эритроцитов по диаметру, определенному как полусумма измеренных с помощью аппаратно-программного комплекса или окулярмикрометром величин максимальной длины и ширины эритроцитов.

Криогемолиз – нарушение транспорта одновалентных катионов в эритроциты при пониженной температуре, приводящее к разрушению эритроцитов.

Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.

Неконъюгированный – билирубин не прошедший конъюгирование в гепатоцитах, т.е. непрямой билирубин.

Обтурационная желтуха – желтуха, возникшая при нарушении оттока желчи по внепеченочным желчным протокам.

– устойчивость к гипотоническим растворам NaCl разной концентрации от 0.9% до 0.22%.

Пенициллинопрофилактика – профилактика инфекций, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами, путем назначения антибиотиков пенициллиновой группы.

Ретикулоцитоз – повышение числа ретикулоцитов в периферической крови

Ретикулоцитопения – снижение числа ретикулоцитов в периферической крови.

Спленомегалия – увеличение размеров селезенки

Спленэктомия – хирургическое удаление селезенки

Тепловые агглютинины – антитела, которые принадлежат к классу IgG и вызывают аггрегацию эритроцитов при температуре 37оС и выше с последующим их разрушением.

Тромбофилия – патологическое состояние, характеризующееся нарушением системы свёртываемости крови, при котором увеличивается риск развития тромбоза

Хелатор – вещество, образующее устойчивое нетоксичное соединение с металлом (в данном случае с железом), способное покинуть организм.

Хелаторная терапия – использование хелаторов с лечебной целью.

Холелитиаз – камни в желчном пузыре.

Холодовые агглютинины - это антитела, которые чаще всего принадлежат к классу IgM, вызывающие агрегацию эритроцитов при воздействии низких температур с последующим их разрушением с участием системы комплемента.

Цитоскелет эритроцита – сеть связанных между собой беков мембраны эритроцита

Эктацитометрия – метод исследования деформабильности эритроцитов.

Эндоваскулярная окклюзия – закупорка сосудов специальными склерозирующими веществами (эмболами), введенными непосредственно в нужное место артериального сосуда.

Эритроцитарные индексы – индексы, полученные на автоматическом гематолоигческом анализаторе при исследовании периферической крови: MCV, MCH, MCHC, RDW

Эритроцитометрия – измерение размеров эритроцитов с расчетом среднего диаметра эритроцитов, индекса сферичности эритроцитов, индекса овалоцитоза эритроцитов и построение кривой Прайс-Джонса.

de novo – вновь возникшее (перевод с лат.яз).

Наследственный сфероцитоз (синонимы: синдром Минковского-Щоффара, анемия Минковского-Шоффара, наследственная гемолитическая сфероцитарная анемия) – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Наследственный сфероцитоз – наследственная гемолитическая анемия вследствие генетически обусловленного дефекта мембраны эритроцитов, приводящего к характерному изменению формы эритроцитов (сфероциты), которая гетерогенна по степени тяжести клинических проявлений, дефектам мембранных белков и типу наследования .

1.2 Этиология и патогенез

Измененная морфология и более короткая продолжительность жизни эритроцитов при НС связана с дефицитом или дисфункцией одного из элементов цитоскелета эритроцита, функцией которых является поддержание формы, устойчивость к деформации и эластичности эритроцита . Цитоскелет эритроцита представляет собой белковую сеть, на основе стектрина (составляет около 65% поверхности эритроцита), расположенную на билипидном слое цитоплазматической мембраны (рис.1) . Каждый мономер спектрина (альфа и бета) состоит, главным образом, из повторяющихся единиц (длиной 106 аминокислот), которые сворачиваются в тройную спираль. Соединенные альфа/бета гетеродимеры спектрина формируют лицом к лицу расположенные тетрамеры, в то время как другой конец гетеродимера спектрина связан с белком полосы 4.1 и актином. В вертикальное соединение с двойным липидным слоем вовлекается два трансмембранных белка, белок полосы 3 и гликосфорин C. Белок полосы 3, существующий как димер и тетрадимер in situ в эритроцитах, имеет многообразие участков, соединяющихся с белками. Он может взаимодействовать с анкирином, который связывается с бета-субъединицей спектрина. Кроме того для связи с белком полосы 4.1 в его N-концевой цитоплазматической области белок полосы 3 взаимодействует с белком полосы 4.2, что обеспечивает дополнительную стабильность цитоскелета. Гликосфорин C взаимодействует с белком p55 и белком полосы 4.1, который в свою очередь связывается с бета-субъединицей спектрина. Таким образом, дефицит или дисфункция любого из этих мембранных компонентов в рамках вертикального соединения может ослабить или дестабилизировать цитоскелет, что приведет к нарушению морфологии эритроцита и более короткой продолжительности его жизни .

Текущей рабочей гипотезой является то, что согласованные движения билипидного слоя и цитоскелета белков в вертикальном и горизонтальном направлениях регулируют как способность к деформации так и эластичность мембраны эритроцита в циркуляции . Недавно был идентифицирован, в дополнение к известному комплексу тетрамер белка полосы 3 + анкирин, комплекс белка полосы 3 + аддуцин + спектрин .

Рисунок 1. Схема цитосклета мембраны эритроцита. Стрелкой указано нарушение вертикального взаимодействия при наследственной сфероцитозе (заимствована из ).

Недостаточность или дисфункция одного или более белков вертикального цитоскелета (белков полосы 3, 4.2, анкирина, альфа- или бета-спектрина) приводит к ослаблению вертикального взаимодействия и отрыву билипидного слоя от цитоскелета . Выраженное уменьшение мембранных белков приводит к гемолитической анемии. По данным электрофореза белков мембраны эритроцитов при НС, как правило, присутствует дефицит одного или нескольких белков .

В периоде новорожденности, когда эритроциты содержат большое количество HbF складываются условия для большей нестабильности мембраны эритроцитов при НС, т.к. HbF не способен связывать свободные 2,3-дифосфоглицераты (2,3-ДФГ), а 2,3-ДФГ оказывают дестабилизирующее влияние на взаимодействие спектрина и белка полосы 4.1 .

1.3 Эпидемиология

Заболеваемость наследственным сфероцитозом составляет составляет 1:5000 рожденных живыми детей обоего пола, включая легкие и субклинические формы – 1:2000 рожденных живыми детей обоего пола .

Наследование НС в примерно 75% случаев – аутосомно доминантное, оставшиеся 25% - аутосомно рецессивные и de novo возникшее заболевание .

Осложнением НС является желчнокаменная болезнь, начало которой приходиться на возраст от 2 до 4 лет . С возрастом частота встречаемости желчнокаменной болезни увеличивается, достигая к 18 годам 30% . Распространенность этого осложнения зависит от пищевых привязанностей больных (пациенты, имеющие в рационе питания преобладание растительных волокон, реже имеют холелитиаз) и генотипа заболевания. Ксенобиотики, такие как цефалоспорины третьего поколения, могут кристаллизоваться в просвете желчного пузыря, а различия в использовании таких антибиотиков может объяснить некоторые географические различия в частоте развития холелитиаза.

1.4 Кодирование по МКБ-10

D58.0 – Ахолурическая (семейная) желтуха Врожденная (сфероцитарная) гемолитическая желтуха, Синдром Минковского-Шоффара

1.5 Классификация

Заболевание по характеру течения принято подразделять на:

кризовое течение

хронический гемолиз;

по степени тяжести:

бессимптоманя форма

субклиническая форма

легкая форма

средне тяжелая форма

тяжелая форма

(уровень убедительности доказательства B, уровень достоверности доказательства 3 ) .

2. Диагностика

2.1 Жалобы и анамнез

Основные жалобы при НС – желтуха, изменение цвета мочи (цвета чая, насыщенно желтого цвета) и бледность различной интенсивности в зависимости от тяжести заболевания, в тяжелых случаях – жалобы на увеличение живота . Возраст появления жалоб также варьирует от первых суток жизни до глубоко взрослого возраста в зависимости от тяжести заболевания .

При сборе анамнеза необходимо выяснять были ли особенности течения периода новорожденности (интенсивная и/или затянувшаяся желтуха) наличие у близких родственников и членов семьи эпизодов желтухи различной степени выраженности, желчнокаменной болезни в молодом возрасте, эпизодов глубокого снижения гемоглобина на фоне вирусной инфекции (грипп, парвовирусная В19 инфекция), были ли случая мертворождения в семье .

Комментарий : В большинстве случаев первые проявления и следовательно жалобы появляются в детском и подростковом возрасте, но может быть и во взрослом возрасте, даже на седьмом – девятом десятилетии жизни, т.к. НС не всегда рассматривается как причина образования камней в желчном пузыре и спленомегалии. Бессимптомное течение НС выявляется (особенно в детском возрасте) после апластического криза, вызванного парвовирус В19 инфекцией, или после гриппа. Легкие формы НС могут быть выявлены при обследовании членов семьи больного. Крайне тяжелые варианты НС, сопровождающиеся водянкой плода или мертворождением, развиваются при гомозиготном или компаунд гетерозиготном наследовании тяжелых дефектов белков вертикального цитоскелета.

2.2 Физикальное обследование

Общий осмотр подразумевает оценку общего физического состояния, роста и массы тела, наличия вторичных половых признаков в соответствующем возрасте, выявление врожденных аномалий развития, пальпацию органов брюшной полости с измерением размеров печени и селезенки (в сантиметрах ниже края реберной дуги). Клинические проявления НС в типичных случаях – анемия, желтуха и спленомегалия различной степени выраженности .

2.3 Лабораторная диагностика.

• Рекомендуется диагноз НС устанавливается на основании клинических проявлений и данных лабораторного обследования (таблица 2) .

Методы лабораторной диагностики НС:

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов и морфологической оценкой эритроцитов (средний диаметр эритроцитов, индекс сферичности (норма >3,5), индекс овалоцитоза (норма >0,85), % содержание морфологических форм эритроцитов);

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции, ЛДГ, АСТ, АЛТ, ЩФ, холестерин);

осмотическая резистентность эритроцитов (ОРЭ) до и после инкубации;

ЭМА-тест (тест с флюоресцентным красителем эозин-5-малеимид).

Таблица 2. Диагностические критерии НС.

Комментарий : Нормальная ОРЭ не исключает диагноз НС и может встречаться в 10-20% случаев НС. ОРЭ может также быть нормальной при сочетании с дефицитом железа, обтурационной желтухой, в фазе восстановления после апластического криза, когда количество ретикулоцитов увеличено. Обезвоживание клеток, происходящее в сфероцитах, при НС может быть одной из причин нормальной ОРЭ у пациентов с неудаленной селезенкой. Кроме того, положительный результат ОРЭ может быть получен у пациентов с наследственным овалоцитозом и гемолизом.

Криогемолиз, эктацитометрия и ЭМА-тест более информативны для постановки диагноза НС, так как редко дают ложноположительные результаты. Однако, эти тесты неспецифичны, и могут также обнаружить эритроциты с редкими мембранными расстройствами, такими как аномалии белка полосы 3 (например, CDAII, наследственный овалоцитоз юго-восточной азии (SAO)), изменение во внутриклеточной вязкости (например, серповидные эритроциты), термочувствительный транспорт одновалентных катионов (например, криогидроцитоз). В мягких или нетипичных случаях, трудности интерпретации, вероятно, будут в тех случаях, когда результат попадает в интервал между нормальными и типичными для НС значениями. Поэтому, эктацитометрия имеет преимущество в том, что результаты представлены в виде кривой деформации, которая имеет свою форму для каждого исследуемого аномального типа эритроцита. ЭМА-тест методом проточной цитометрии может помочь дифференцировать наследственный пиропойкилоцитоз (HPP) с MCV <60 фл и наследственный овалоцитоз от НС, основываясь на классификации сокращения (степени снижения) интенсивности флюоресценции: для НРР (самое низкое) < НС < овалоцитоз < нормальный контроль. Хотя аналогичные показатели флуоресценции эритроцитов при НС получаются при других редких аномалиях эритроцитов – CDAII, SAO и криогидроцитоз – их можно отличить на основе их различных клинических особенностях (Приложение Г, таблица 9). В части случаев аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми агглютининами за счет присоединения антител (класса IgG) к внеклеточным фрагментам белка полосы 3 ЭМА-тест может быть снижен. Другие атипичные случаи НС могут давать аномальные гистограммы, которые определяются путем наложения гистограмм в норме и контрольных при типичном НС. Нормальные результаты флуоресценции получаются у пациентов с ретикулоцитозом или аутоиммунной гемолитической анемией с холодовыми агглютининами.

Выбирая необходимый лабораторный тест для диагностики легкой или атипичной формы заболевания, необходимо учитывать чувствительность и специфичность теста, сложность его проведения и общую стоимость обследования. Поскольку НС связан со структурным дефектом цитоскелета мембраны эритроцита, результат исследований должен полностью отличить связан ли дефект эритроцита с мембраной или нет.

Идентификация дефицита мембранного белка, связанного с цитоскелетом эритроцита, подтверждает диагноз НС. Подсчет мембранных белков методом электрофореза не является необходимым для диагностики в большинстве случаев, так как точный диагноз может быть поставлен на основе эритроцитарных индексов, клинических данных, семейного анамнеза и положительного результата стандартных тестов. Однако, электрофорез белков мембраны может быть информативен в тех случаях, когда клиническое состояние пациента не соответствует степени тяжести НС у других членов семьи, которые имеют НС.

• Пациенты с впервые проявившимся НС с наличием семейного анамнеза, типичных клинических проявлений (анемия, желтуха и спленомегалия) и лабораторных данных (сфероциты в мазке периферической крови, повышение МСНС, повышение числа ретикулоцитов) не требуют никаких дополнительных обследований .

Уровень убедительности доказательства В (уровень достоверности доказательства 3)

В случаях, когда в мазке периферической крови небольшое количество сфероцитов и нет других лабораторных, клинических или семейных данных рекомендовано проведение лабораторных тестов с высокой информативностью: криогемолиз, ЭМА-тест .

Комментарии: Высокое прогностическое значение обоих тестов для диагностики НС может быть улучшено в сочетании с клиническими данными и эритроцитарными индексами.

Подтверждение диагноза может быть необходимо в тех случаях, когда результаты лабораторных тестов неоднозначные или пограничные. Электрофорез белков мембраны эритроцитов является методом выбора .

У

Комментарии: Этот метод информативен для выявления степени дефицита мембранного белка у пациента. Основным недостатком этого метода является низкая чувствительность при легкой и бессимптомной форме .

• Использование электрофореза белков мембраны эритроцитов рекомендуется в случаях:

когда клинически фенотип более тяжелый, чем предполагаемый по данным морфологии эритроцитов;

когда морфология эритроцитов более тяжелая, чем предполагаемая по данным исследования крови родителя, в случае если родитель болен НС;

если диагноз не ясен до спленэктомии, а пациент может иметь аномалию проницаемости одновалентных катионов. Если морфология типичная, не должно быть никаких сомнений. В более сомнительных случаях (когда MCV>100 фл) могут потребоваться разъяснения.

Уровень убедительности доказательства В

• Диагноз НС не требует дальнейшего молекулярно-биологического исследования для выявления мутации генов .

Уровень убедительности доказательства В

2.4 Инструментальная диагностика

Проведение магнитно-резонансной томографии (МРТ) в режиме Т2* печени и сердца рекомендуется как наиболее информативный метод в диагностике осложнений проводимой заместительной терапии эритроцитной массой в тяжелых случаях .заболевания.

(уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарии: Прибегнуть к данному исследованию следует в случае, если пациент получает заместительную терапию эритроцитной массой и ферритин сыворотки у него составляет более 1500 мкг/л .

Проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости рекомендуется для оценки размеров органов, выявления камней в желчном пузыре, дополнительных долек селезенки, что важно как для прогнозирования сроков оперативного лечения, так и определения объема оперативного вмешательства .

3. Лечение

3.1 Консервативное лечение

Цель лечения: обеспечить нормальный рост и развитие ребенка, не допустить развитие осложнений основного заболевания .

Все пациенты с тяжелым и среднетяжелым течением НС нуждаются в саплементации фолиевой кислотой в дозе 1-5 мг/сут для предотвращения мегалобластных и апластических кризов () .

• Трансфузии эритроцитной массы – эффективный метод лечения тяжелых, потенциально летальных случаев анемии и рекомендуется при снижении Hb менее 60 г/л .

Уровень убедительности доказательства А

Комментарии: При тяжелой форме НС у детей раннего возраста (до 3-х лет) могут требоваться ежемесячные заместительные трансфузии эритроцитной массы.

• Трансфузионная терапия эритроцитной массой рекомендовано сопровождать адекватной хелаторной терапией для поддержания ферритина сыворотки в диапазоне 800-1000 мкг/л.

Уровень убедительности доказательства А

Комментарий: Начало хелаторной терапии после 10-15 трансфузий эритроцитной массы при ферритине сыворотке не менее 1000 мкг/л, отмена хелаторной терапии при достижении ферритина сыворотке 600 мкг/л. Хелаторы: деферазирокс (начальная доза 30 мг/кг/сут per os ежедневно, далее с шагом 5 мг/кг/сут повышается или понижается в зависимости от ферритина сыворотки), дефероксамин (начальная доза 40 мг/кг/сут подкожно 5 дней в неделю в виде длительной инфузии (8-12 часов), при необходимости интенсивной хелации – 100 мг/кг/сут непрерывно внутривенно капельно в течение 7-10 дней .

3.2 Хирургическое лечение

• При необходимости уменьшения гемолиза и увеличения продолжительности жизни эритроцитов рекомендована спленэктомия.

Уровень убедительности доказательства В (уровень достоверности доказательства 1)

Комментарии: Клинические проявления и риск развития осложнений (камни в желчном пузыре) значительно уменьшаются при тяжелой форме НС и полностью купируются в более легких формах, однако увеличивается риск опасного для жизни сепсиса от инкапсулированных микроорганизмов, особенно Streptococcus pneumoniae. Последние данным демонстрируют, что спленэктомия у детей с НС достаточна безопасна (в краткосрочной перспективе без смертельных исходов, отмечены редкие осложнения).

Показания к спленэктомии :

Тяжелая форма в возрасте не ранее 3 лет;

Средне тяжелая форма в возрасте 6-12 лет;

Легкая форма – при наличии камней в желчном пузыре при одномоментном выполнении спленэктомии и холецистэктомии в любом возрасте старше 6 лет; при высокой билирубинемии и ретикулоцитозе при нормальном Hb в возрасте старше 6 лет (для предотвращения развития желчнокаменной болезни).

• Выбор техники выполнения спленэктомии (эндоскопическая или лапаротомическая) осуществляет хирург. Рекомендовано предпочтение отдававать эндоскопическому методу в связи с уменьшением болевого синдрома, уменьшением длительности пребывания пациента в стационаре и хорошим косметическим эффектом .

Уровень убедительности доказательства В

• Не рекомендуется проведение частичной резекции селезенки и эндоваскулярной окклюзии селезенки в связи с высоким риском осложнений (послеоперационный спленоз в первом случае, тяжелая спаечная болезнь в другом случае) и кратковременностью эффекта.

Уровень убедительности доказательства С

3.3 Иное лечение

• Взрослым пациентамрекомендовано назначение стандартной профилактики тромбоза во время и после операции. Риск развития тромбоза после спленэктомии. Спленэктомия обычно сопровождается повышением числа тромбоцитов в некоторых случаях до 1000х109/л.

Уровень убедительности доказательства С

• Расширение показаний к профилактике тромбоза при спленэктомии не рекомендовано только на основании данных о наличии риска тромбоза у пациентов детского возраста .

Уровень убедительности доказательства С

Комментарий: Исключение составляют пациенты с сонаследованием тромбофилии.

Вакцинопрофилактика.

• Перед проведением спленэктомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций .

Уровень убедительности доказательства В )

Комментарии: Невакцинированным пациентам с НС проведение спленэктомии категорически противопоказано в связи с неоправданно высоким риском жизни угрожающих септических осложнений. Несмотря на проведение вакцинопрофилактики риск развития сепсиса после спленэктомии сохраняется пожизненно и тем выше, чем меньше возраст при проведении спленэктомии .

• Пенициллинопрофилактика рекомендована детям, перенесшим спленэктомию в возрасте до 6 лет. Они должны получать пенициллин пролонгированного действия (дозовый режим: 1,2 млн. МЕ внутримышечно каждые 3 недели) или эритромицин (дозовый режим: 20 мг/кг/сут в два приема).

Уровень убедительности доказательства В )

Комментарии: в некоторых случаях оправдано и при спленэктомии в более старшем возрасте и у взрослых .

Апластические кризы у пациентов с НС обусловлены транзиторной красноклеточной аплазией (ТКА), развившейся вследствие инфицирования парвовирусом В19 (парвовирус В19 также вызывает развитие erythema infectiosum известную как «пятая болезнь») . Аплазия является результатом прямого цитотоксического действия парвовируса В19 на эритроидные предшественники, в какой-то степени могут повреждаться и предшественники других клеточных линий. Пациенты могут иметь возрастающую головную боль, слабость, диспноэ, более тяжелую чем обычно анемию и глубокое снижение числа ретикулоцитов (обычно менее 1% или 10х109/л). Также может быть лихорадка, признаки инфекции верхних дыхательных путей и/или гастроинтестинальные симптомы. Кожные высыпания не имеют специфических характеристик. Ретикулоцитопения появляется примерно на 5 день заражения и продолжается в течение 5-10 дней. Утяжеление анемии происходит вскоре после ретикулоцитопении, Hb снижается до 39 г/л. Первый признак начала выздоровления от инфекции – высокий ретикулоцитоз, что при сохранении глубокой анемии иногда ошибочно трактуется как синдром гипергемолиза. Выздоровление как правило сопровождается появлением в периферической крови большого числа нормобластов (более 100 на 100 лейкоцитов). Диагноз ТКА подтверждается повышенным содержанием IgM к парвовирусу В19 в крови. При выздоровлении от парвовирусной В19 инфекции появляется защитный титр IgG, что препятствует повторному заболеванию этой инфекцией в течение всей жизни пациентов.

Контролируемых исследований по терапии ТКА не проводилось. Большая часть пациентов выздоравливают самостоятельно . В случае глубокой анемии требуются трансфузии эритроцитной массы .

Хотя большинство взрослых приобрели иммунитет к парвовирусу B19, работники больницы, которые восприимчивы и имеют контакт с больными ТКА подвергаются высокому риску внутрибольничного заражения инфекционной эритемой (erythema Перенесенная во втором триместре беременности инфекция может привести к водянке плода и мертворождению, поэтому необходимы изоляционные меры предосторожности для персонала в случае беременности .

У пациентов, не получающих саплементацию фолатами при наличии гемолиза – развитие апластического криза обусловлено дефицитом фолатов . В этом случае терапия фолатами и витамином В12 полностью купируют криз .

Дисфункция печени и желчевыводящих путей – одно из наиболее частых осложнений НС . Гепатобилиарные осложнения можно разделить на несколько категорий: связанные с гемолизом, вызванные анемией и ее трансфузионной терапией.

Холестаз и холелитиаз. Хронический гемолиз, с его ускоренным обменом билирубина, приводит к холестазу и высокой заболеваемости желчнокаменной болезнью .

Заметное увеличение неконъюгированной фракции были зарегистрированы в связи с генетическим дефектом глюкуронилтрансферазной системы (синдром Жильбера).

Обструкция общего желчного протока часто неполная, поскольку пигментные камни небольшие, но они все же могут вызывать характерные биохимические изменения холестаза.

Желчный осадок представляет собой вязкий материал, который не дает акустической тени на УЗИ и может быть предвестником развития желчного камня.

• Удаление селезенки до появления камней в желчном пузыре, полностью предотвращает их появление в дальнейшем .

Уровень убедительности доказательства В )

• Проведение холецистэктомии показано только при наличии камней в желчном пузыре.

Уровень убедительности доказательства С

• Рекомендовано рарассматривать вариант холецистостомии с удалением камней при наличии обученного персонала .

Уровень убедительности доказательства С

Значительное количество пациентов с НС развили холелитиаз в первой декаде жизни.

• Высокий риск развития желчнокаменной болезни имеют пациенты с НС и сонаследованием синдрома Жильбера

Уровень убедительности доказательства С

• Холецистэктомия может привести к изменениям в метаболизме желчных солей, которые предрасполагают к развитию карциномы толстой кишки в более позднем возрасте.

Уровень убедительности доказательства D

Острый вирусный гепатит у больных с НС имеет те же самые клинические проявления, что и в общей популяции. Частота вирусного гепатита В и С у больных с НС существенно выше чем в общей популяции, вследствие трансфузионной терапии. В связи с высоким риском инфицирования вирусом гепатита В необходимо обеспечить вакцинацию пациента с тяжелой формой НС против гепатита В уже в раннем возрасте.

• Гепатит С у больных НС в основном встречается в виде хронического гепатита с исходом в цирроз. Лечение проводиться также, как и в общей популяции (уровень убедительности доказательства В ) .

Посттрансфузионная перегрузка железом и/или сонаследование наследственного гемохроматоза приводят к повреждению печени.

• Рекомендовано для раннего выявления отложения железа в печени проводить МРТ в режиме Т2* печени не реже 1 раза в год и определение содержания ферритина сыворотки крови не реже 1 раза в 3 месяца, а при необходимости и чаще.

Уровень убедительности доказательства В

На значение последнего могут оказывать влияние воспаление, дефицит аскробату, заболевание печени.

• При выявлении высокого содержания железа в печени рекомендовано немедленно начать хелаторную терапию.

Уровень убедительности доказательства В

Трофические язвы нижних конечностей у детей не встречаются. Развитие трофических язв описано у взрослых больных со средне тяжелой или тяжелой формой НС, у которых не проводилась спленэктомия. Трофические язвы как правило двухсторонние, локализованы в области лодыжек. Они могут быть как безболезненными, так и сопровождаться интенсивной болью. Патогенез до конца не ясен, наиболее вероятно они являются следствием нарушения микроциркуляции и низкой оксигенации тканей. Не исключается роль дефицита цинка в их развитии.

• В случае развития трофических язв рекомендовано рассмотреть возможность поведения спленэктомии у этих больных, обеспечить адекватное обезболивание, постоянную обработку поверхности язвы антисептиками, при необходимости использование антибактериальных средств (местное использование антибактериальных препаратов (крем, гель, мазь и т.п.) не желательно, т.к. очень часто к ним вырабатывается устойчивость микроорганизмов раневой поверхности, при необходимости назначается системная антибактериальная терапия), физиотерапия для сохранения подвижности голеностопного сустава и нормализации венозного оттока .

Уровень убедительности доказательства С

• Рекомендовано в случае развития трофических язв назначение цинка сульфата внутрь 200 мг 3 раза в сутки .

Уровень убедительности доказательства В

К редким осложнениями НС также относят задержку роста, что связано с гипоксией тканей и расширением плацдарма гемопоэза, и может наблюдаться только при тяжелых и средне тяжелых формах НС .

Описано несколько случаев экстрамедулярный очагов кроветворения у взрослых больных с тяжелой формой НС и неудаленной селезенкой .

4. Реабилитация

Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с НС не разработано. Пациенты с НС вне зависимости от возраста и получаемой терапии могут посещать детские дошкольные, школьные учреждения, пребывать в оздоровительных лагерях, заниматься в физической культурой и спортом (бесконтактные виды спорта (плавание, др.) при значимой спленомегалии, в остальных случаях без ограничения.).

5. Профилактика и диспансерное наблюдение

После установления диагноза, выбора лечебной тактики пациент передается под диспансерное наблюдение педиатра и, если есть должность, гематолога по месту жительства. Терапия проводится амбулаторно, длительно. Больные и члены их семей должны быть подробно ознакомлены как с сутью заболевания, возможным осложнением проводимой терапии, необходимостью соблюдения питьевого режима, так и обучены правилам индивидуальной гигиены.

Дети

Ребенок с НС должен регулярно наблюдаться гематологом: легкая и средне тяжелая формы 1 раз в год; тяжелая форма ежемесячно. При каждом посещении гематолога необходимо оценивать общее состояние здоровья, физическое развитие ребенка, размер селезенки и толерантность к физической нагрузке.

Проведение лабораторного и инструментального обследования :

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – при легкой форме 1 раз в год; при средне тяжелой форме 1 раз в год при интеркуррентных заболеваниях; при тяжелой форме – ежемесячно;

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) – при легкой и средне тяжелой форме – 1 раз в год; при тяжелой форме – 1 раз в 1-3 мес.;

ультразвуковое исследование органов брюшной полости – при легкой форме каждые 3-5 лет; при средне тяжелой форме ежегодно; при тяжелой форме ежегодно до спленэктомии, далее каждые 3-5 лет;

определение содержания фолатов в сыворотке крови – только тем, кто не получает саплементации фолатами;

ферритин сыворотки – ежеквартально пациентам, получающим, заместительные трансфузии эритроцитной массой.

Взрослые

Наблюдение гематолога пациентам с легкой формой НС не требуется; со средне тяжелой формой – ежегодно.

Проведение лабораторного и инструментального обследования :

общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов – при средне тяжелой форме 1 раз в год, при легкой форме – не требуется;

биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) – при легкой форме не требуется; средне тяжелой форме – 1 раз в год;

ультразвуковое исследование органов брюшной полости – при легкой форме не требуется; при средне тяжелой форме ежегодно;

исследование обмена железа (сывороточное железо, ОЖСС, НТЖ, ферритин сыворотки) – при средне тяжелых формах и у пациентов после спленэктомии 1 раз в год (уровень убедительности доказательства С ).

Вакцинация : не противопоказана.

Вакцинация проводится при стабильном общем состоянии, содержании гемоглобина более 90 г/л .

Перед проведением спленэтомии все пациенты должны быть вакцинированы в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций .

6. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

В целом прогноз для жизни достаточно благоприятный. Выполнение данных клинических рекомендаций позволяет сохранить полноценную работоспособность пациента. Продолжительность жизни ограничена в первую очередь развитием осложнений от проводимой терапии.

Критерии оценки качества медицинской помощи

Таблица 2. Критерии качества медицинской помощи на этапе диагностики.

Список литературы

Bolton-Maggs PHB, Stevens RF, Dodd NJ, Lamont G, Tittensor P, King M-J on behalf of the General Haematology Task Force of the British Committee for Standards in Haematology. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary spherocytosis. Br J Haematol, 2004; 126: 455-74

Bolton-Maggs PHB, Langer JC, Iolascon A, Tittensor P, King M-J. Guidelines for the diagnosis and management of hereditary sperocytosis – 2011 update. Br J Haematol, 2011: 156: 37-49

Barcellini W, Bianchi P, Fermo E, Imperiali FG, Marcello AP, Vercellati C, Zaninoni A, Zanella A. Hereditary red cell membrane defects: diagnostic and clinical aspects. Blood Transfus, 2011; 9(3): 274-7

King M-J, Zanella A. Hereditary red cell membrane disorders and laboratory diagnostic testing. Inter J Lab Hematol, 2013; 35(3): 237-43

Perrotta S, Gallagher PG, Mohandas N. Hereditary spherocytosis. Lancet. 2008; 372:1411–26

Mohandas N, Gallagher PG. Red cell membrane: past, present and future. Blood, 2008;112:3939–48

Mariani M, Barcellini W, Vercellati C, et al. Clinical and hematologic features of 300 patients affected by hereditary spherocytosis grouped according to the type of the membrane protein defect. Haematologica. 2008;93:1310–1317

King MJ, Behrens J, Rogers C, et al. Rapid flow cytometric test for the diagnosis of membrane cytoskeleton-associated haemolytic anaemia. Br J Haematol. 2000;111:924–933

King MJ, Smythe JS, Mushens R. Eosin-5-maleimide binding to band 3 and Rh-related proteins forms the basis of a screening test for hereditary spherocytosis. Br J Haematol. 2004;124: 106–113

Kedar PS, Colah RB, Kulkarni S, et al. Experience with eosin-5?-maleimide as a diagnostic tool for red cell membrane cytoskeleton disorders. Clin Lab Haematol. 2003;25:373–376

Stoya G, Gruhn B, Vogelsang H, et al. Flow cytometry as a diagnostic tool for hereditary spherocytosis. Acta Haematol. 2006;116:186–191

Girodon F, Gar?on L, Bergoin E, et al. Usefulness of the eosin-5?-maleimide cytometric method as a first-line screening test for the diagnosis of hereditary spherocytosis: comparison with ektacytometry and protein electrophoresis. Br J Haematol. 2008;140:468–470

Bianchi P, Fermo E, Vercellati C, et al. Comparison of the eosin-5-maleimide flow cytometric method with osmotic fragility tests used in diagnosis of hereditary spherocytosis. Haematologica. 2009; 94 (suppl 4):132

Кузьминова Ж.А., Плясунова С.А., Жогов В.В., Сметанина Н.С. Цитометрический метод связывания эозин-5-малеимида в диагностике наследственного сфероцитоза. Клиническая лабораторная диагностика, 2016; 61(3): 168-72

Bruce LJ, Guizouarn H, Burton NM, et al. The monovalent cation leak in overhydrated stomatocytic red blood cells results from amino acid substitutions in the Rh-associated glycoprotein. Blood. 2009;113:1350–1357

St Pierre TG, Clark PR, Chua-Anusorn W, Fleming AJ, Jeffrey GP, Olynyk JK, Pootrakul P, Robins E, Lindeman R. Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentration using proton magnetic resonance. Blood. 2005; 105 (2):855–61

Juliano JL, Siqueira MHA, Nobrega de Oliveira KT,Avila LF, Gottlieb I, Lopes MU, Fernandes AM, Strecker R, Greiser A. Use of an accelerated protocol for rapid analysis of iron overload in the heart and liver: the All Iron Detected (AID) multicenter study. Journal of Cardiovascular Magnetic Resonance (JCMR). 2015; 17 (Suppl. 1): 062 jcmronline.com/content/pdf/1532-429X-17-S1-O62.pdf

Wood JC. Impact of iron assessment by MRI. In: Hematology 2011. American society of hematology Education book, 2011:443–50

Овсянникова Г.С., Терещенко Т.В., Ибрагимова Д.И., Новичкова Г.А., Митрофанова А.М., Сметанина Н.С. Комплексная оценка перегрузки железом у детей с трансфузионно-зависимыми врожденными анемиями. Педиатрия. 2016; 95(4): 42-9

Cappellini MD, Bejaoui M, Agaoglu L, et al. Iron chelation with deferasirox in adult and pediatric patients with thalassemia major: efficacy and safety during 5 years’ follow-up. Blood. 2011;118(4):884-893

Cappellini MD, Porter J, El-Beshlawy A, et al. Tailoring iron chelation by iron intake and serum ferritin: the prospective EPIC study of deferasirox in 1744 patients with transfusion-dependent anemias. Haematologica. 2010;95(4):557-566

Porter JB, Piga A, Cohen A, et al. Safety of deferasirox (Exjade) in patients with transfusion dependent anemias and iron overload who achieve serum ferritin levels <1000 ng/ml during long-term treatment . Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008;112:5423

Gomber S, Saxena R, Madan N. Comparative efficacy of Desferrioxamine, Deferiprone and in combination on iron chelation in thalassemic children. Indian Pediatr. 2004;41(1):21-7

Abdullah F, Zhang Y, Camp M, et al. Splenectomy in hereditary spherocytosis: review of 1,657 patients and application of the pediatric quality indicators. Pediatr Blood&Cancer. 2009;52:834–7

Morinis J, Dutta S, Blanchette V, et al. Laparoscopic partial vs total splenectomy in children with hereditary spherocytosis. J Pediatr Surg. 2008;43:1649–52

Davies JM, Lewis MPN, Wimperis J, Rafi I, Ladhani S, Bolton-Maggs PH. Review of Guidelines for the prevention and treatment of infection in patients with absent or disfunctional spleen. Br J Haematol, 2011; 155:308-17

Приложение А1. Состав рабочей группы

Кузьминова Жанна Андреевна - член Национального общества детских гематологов и онкологов

Луговская Светлана Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, член Российской ассоциации медицинской лабораторной диагностики

Масчан Алексей Александрович - доктор медицинских наук, профессор, президент Национального общества детских гематологов и онкологов, член Европейского общества гематологов

Сметанина Наталия Сергеевна - доктор медицинских наук, профессор, член Национального общества детских гематологов и онкологов, член Национального гематологического общества, член Европейского общества гематологов, член Международного общества Биожелезо

Конфликт интересов

Масчан Алексей Александрович – конфликт интересов отсутствует

Сметанина Наталия Сергеевна – лектор, ООО «Новартис Фарма»

Кузьминова Жанна Андреевна– конфликт интересов отсутствует

Луговская Светлана Алексеевна – конфликт интересов отсутствует

Гематологи 14.01.21

Педиатры 14.01.08

Терапевты 31.08.49

Врачи общей практики 31.08.54

Таблица П1 – Уровни достоверности доказательств

Таблица П2 – Уровни убедительности рекомендаций

Приложение В. Информация для пациентов

Наследственный сфероцитоз (синоним – наследственная гемолитическая сфероцитарная анемия, синдром Минковского-Шоффара, анемия Минковского–Шоффара) – это генетически обусловленное заболевание в результате нарушения одного из белков мембраны эритроцитов. Заболевание проявляется снижением гемоглобина, желтухой, увеличением селезенки. При интенсивном разрушении эритроцитов могут появиться камни в желчном пузыре, что является осложнением заболевания, и это может потребовать хирургическое лечение. В случае тяжелого течения болезни, что сопровождается глубоким снижением гемоглобина, больные нуждаются в заместительных переливаниях донорской эритроцитной массы для поддержания концентрации гемоглобина в крови более 70 г/л. Удаление селезенки позволяет больным сохранять гемоглобин более 70 г/л, что не требует переливаний донорской эритроцитной массы, однако такое хирургическое лечение можно провести только после завершения профилактической вакцинации в полном объеме в соответствии с Национальным календарем прививок и дополнительно против менингококковой, пневмококковой и гемофильной тип В инфекций в возрасте пациента старше 3 лет (оптимально старше 5 лет), что значительно снижает риск развития у пациента в дальнейшем жизни угрожающих инфекций.

1. Все пациенты с НС должны регулярно наблюдаться гематологом:

При легкой и средне тяжелой форме 1 раз в год;

При тяжелой форме 1 раз в месяц.

1. Дополнительный прием фолиевой кислоты обязателен для всех пациентов с НС;
2. Контроль лабораторных показателей осуществляется:

При легкой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в год;

При средне тяжелой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов, биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в 6 месяцев и при интеркуррентных заболеваниях (ОРВИ и др.);

При тяжелой форме: общий анализ крови с подсчетом ретикулоцитов 1 раз в месяц; биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции; АЛТ, АСТ, ЛДГ, ЩФ) 1 раз в 3 месяца;

1. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости:

При легкой форме каждые 3-5 лет;

При средне тяжелой форме 1 раз в год;

При тяжелой форме 1 раз в 6 месяцев;

1. Все пациенты с НС должны быть вакцинированы в соответствии с Национальным календарем прививок, а также против пневмококковой, менингококковой и гемофильной тип В инфекций;
2. Детям разрешено посещать детские сады, школы, заниматься в дополнительных кружках и секциях;
3. Ограничения в диете могут потребоваться при развитии холецистита и желчнокаменной болезни.

Приложение Г.

Таблица 9. Лабораторные тесты, используемые в диагностике НС и других мембранопатий эритроцитов.

НС – наследственный сфероцитоз; АИГА – аутоиммунная гемолитическая анемия; CDA – врожденная дизэритропоэтическая анемия;

* эритроциты при наследственном овалоцитозе юго-восточной азии дают плоский профиль деформируемости, что говорит о ригидности этих клеток.

Наряду с наследственным элиптоцитозом, стоматоцитозом и акантоцитозом эритроциты при этом заболевании имеют характерные морфологические особенности. Это отличает данную группу заболеваний от несфероцитарных гемолитических анемий, или ферментных дефектов и гемоглобинопатий, при которых наблюдаются лишь неспецифические изменения морфологии эритроцитов.

Этиология и патогенез

Предполагается, что основным дефектом является аномалия мембраны эритроцитов, допускающая избыточное проникновение в клетку ионов натрия. Указанный дефект может быть скомпенсирован только за счет перегрузки АТФ-зависимого "катионного насоса", который работает в противоположном направлении. Это предъявляет повышенные требования к обмену глюкозы. В период задержки эритроцитов в селезенке эти требования не могут быть удовлетворены, что вызывает уменьшение продолжительности их жизни. Потеря липидов эритроцитарной мембраной во время инкубации, как полагают, является следствием повышенного катионного транспорта. Эта потеря проявляется потерей целых фрагментов клеточной мембраны. Поскольку минимальной площадью поверхности для данного объема является правильная сфера, такого рода потеря участка поверхности приводит к образованию сфероцитов. Характер" ное повышение чувствительности к гипотоническому лизису является результатом снижения эластичности, связанным с приобретением сферической формы.

Симптомы наследственного сфероцитоза

Желтуха . В одной серии наблюдений желтуха новорожденных наблюдалась у 23 из 43 больных. Четверо из этих больных нуждались в обменных гемотрансфузиях. У ребенка с тяжелой желтухой, который не получил обменного переливания, развились признаки ядерной желтухи. Желтуха у детей старшего возраста и у подростков легкая и непостоянная. Она может быть спровоцирована инфекцией.

Анемия . Как уже указывалось, выраженность анемии весьма вариабельна. Обычно она умеренная и вызывает лишь небольшую бледность, но во время кризов анемия быстро становится тяжелой и сопровождается одышкой, тошнотой, рвотой, болями в животе, крайней вялостью и лихорадкой. Эти кризы чаще бывают "апластическими", чем "гемолитическими". Желтуха нарастает при гемолитических, но не при апластических кризах. Они могут быть спровоцированы инфекцией и, возможно, сопутствующим дефицитом фолиевой кислоты. Хроническая анемия может сопровождаться нарушением роста тела и умственной отсталостью.

Спленомегалия . Вероятно, спленомегалия имеется постоянно, но не всегда в такой степени, чтобы ее можно было пальпаторно обнаружить. Примерно у 1/6 всех больных селезенка не пальпируется. Обычно она плотная и безболезненная, но после селезеночного инфаркта или гемолитического криза может стать болезненной.
У детей желчные камни и язвы голени встречаются редко, но с возрастом частота их увеличивается. Рентгенологические признаки костных изменений черепа наблюдаются реже, чем при талассемии. Описаны эктопические костные опухоли, в частности грудной клетки, которые содержат активную эритропоэтическую ткань.

Лабораторные данные

Аутогемолиз через 24 и 48 ч усилен при наследственном сфероцитозе, но корригируется добавлением глюкозы или АТФ. В некоторых атипичных случаях аутогемолиз может иметь диагностическое значение, тогда как исследование осмотической резистентности не дает определенных результатов.

Сфероцитоз обычно сопровождается легкой или умеренной анемией наряду с полихромазией, присутствием нормобластов в циркулирующей крови и ретикулоцитозом, указывающим на усиленный эритропоэз. Если гемолитический процесс полностью компенсирован, анемии может не быть, но число ретикулоцитов постоянно повышено. В костном мозге наблюдается нормобластная гиперплазия. Имеется тенденция к увеличению количества окрашиваемого железа.

При апластическом кризе картина крови совершенно меняется. Сфероцитоз представляется более выраженным. Возможно, это объясняется недостаточным образованием эритроцитов, вследствие чего популяция их стареет. Количество ретикулоцитов снижено или они отсутствуют, и в мазке крови не обнаруживаются полихромазия и пормобласты. Билирубин сыворотки падает. Часто наблюдаются тромбоцитопения и нейтропения, которых в другие периоды при этом заболевании не бывает. В костном мозге наблюдается преходящая гипоплазия с гигантскими проэритробластами, но немногочисленными нормобластами и остановкой созревания миелоидного ростка. Эта остановка созревания в костном мозге может продолжаться 7-14 дней. В одном случае мегалобластоза описана повышенная экскреция уроканиновой кислоты после нагрузки гистидином. Из этого не следует, что обычной причиной кризов является дефицит фолиевой кислоты. Одновременное развитие кризов у нескольких членов одной семьи, указывает скорее на роль какого-то инфекционного агента.

Пигментный метаболизм такой же, как при других гемолитических анемиях, с упомянутыми выше оговорками в отношении возможных периодов наслоившейся механической или паренхиматозной желтухи. Примерно у 70% больных уровень непрямого билирубина повышен обычно до 1-4 мг%. Во время апластических кризов образование билирубина может быть уменьшено, а во время гемолитических кризов - повышено.

Для обычной диагностики не требуется определения выживаемости эритроцитов, однако установлено, что скорость деструкции клеток в 6-8 раз больше, чем в норме. При радиоизотопном исследовании можно наблюдать секвестрацию изотопа в селезенке в большей степени, чем в печени. Перелитые донорские клетки имеют нормальную продолжительность жизни.

После спленэктомии возвращаются к норме или к близким к норме показателям анемия, ретикулоцитоз, экскреция пигмента и продолжительность жизни эритроцитов, но сфероцитоз и нарушение осмотической резистентности сохраняются неизменными. Приобретает тенденцию к снижению аутогемолиза.

Одновременно развившийся дефицит железа у детей может временно замаскировать сфероцитоз вследствие увеличения количества тонких плоских эритроцитов за счет сфероцитов. Однако при этом гемолитический процесс не уменьшается.

В периоде новорожденности можно отличить наследственный сфероцитоз от гемолитической болезни вследствие несовместимости по АВО, которая обычно сопровождается сфероцитозом, если у плода и матери совпадают группы крови и у матери отсутствуют альфа- или бета-гемолизины или другие иммунные антитела. При неонатальном сфероцитозе проба на резистентность при инкубации иногда явно изменена, тогда как осмотическая резистентность, согласно нормативам, принятым для взрослых, может быть принята за нормальную. Тест на аутогемолиз нормализуется при добавлении глюкозы, однако при гемолитической болезни АВО глюкоза не корригирует результат.

Исследование крови от обоих родителей может выявить легкую или компенсированную сфероцитарную гемолитическую анемию у того или другого из них, что значительно упрощает диагностику, так же как и наличие болезни в семейном анамнезе.

Лечение

Анемия излечивается, ретикулоцитоз практически исчезает, экскреция билирубина падает до верхней границы нормы, продолжительность жизни эритроцитов возвращается к норме или к величине, которую легко компенсировать.

В первые месяцы жизни в периоде тяжелой анемии или апластических кризов в качестве поддерживающей терапии необходимы гемотрансфузии. Если в периоде новорожденности билирубин приближается к 20 мг%, требуется обменное переливание.

Лечение стероидами не показано. Желательно дополнительно давать фолиевую кислоту, если существует какой-либо фактор, располагающий к ее дефициту, как, например, плохое питание или

Наследственный сфероцитоз (болезнь Минковского- Шоффара) - наиболее часто встречаемая наследственная гемолитическая анемия из разряда мембранопатий.

Немецкий терапевт О. Минковский (1900) первым дал описание семейной гемолитической анемии; М.А. Шоффар (1907), французский терапевт, обнаружил у больных снижение резистентности эритроцитов и связанное с этим усиление гемолиза.

Тип наследования: примерно в 70% случаев заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу, остальные 30% - результат аутосомно-рецессивного наследования или спонтанных мутаций.

Точных данных по распространению наследственного сфероцитоза нет, так как у многих пациентов заболевание может протекать бессимптомно или в лёгкой форме. Тем не менее заболеваемость в Северной Европе составляет 1 на 5000 населения. Частота заболевания у мужчин и женщин одинаковая.

Патогенез

Связан с наследственным дефектом мембраны эритроцитов в виде дефицита определённых структурных белков (спектрины, анкирины, актины). Эти белки служат для поддержания двояковогнутой формы эритроцитов и в то же время позволяют им деформироваться при прохождении через узкие капилляры. Выделяют изолированный парциальный дефицит спектрина, комбинированный дефицит спектрина и анкирина (30-60% случаев), парциальный дефицит белка полосы 3 (15-40% случаев), дефицит белка 4,2 и других, менее значимых белков. Дефицит этих белков приводит к дестабилизации липидной структуры мембраны эритроцитов, нарушается работа натрий-калиевого насоса мембраны. Повышается проницаемость эритроцита для ионов натрия. Поступая в клетку, натрий тянет за собой воду. Набухая, эритроцит приобретает сферическую форму - наиболее энергетически выгодную. При этом он уменьшается в диаметре, но увеличивается его толщина. Такой эритроцит вследствие изменённой структуры мембраны не способен к трансформации при прохождении мелких межсинусоидальных пространств селезёнки, где снижена концентрация глюкозы и холестерина, что способствует ещё большему набуханию эритроцита. Это прохождение сопровождается отрывом липидных структур. Эритроцит становится всё более дефектным и маленьким. Такой эритроцит воспринимается макрофагами селезёнки как чужеродный, захватывается и разрушается. Таким образом, происходит внутриклеточный гемолиз. Продолжительность жизни эритроцитов резко сокращается (до 12-14 дней) вследствие их сильного изнашивания, так как требуется больше энергии для удаления из клетки ионов натрия, в избытке поступающих внутрь клетки. Компенсаторно в костном мозге усиливается эритроуоэз. Вследствие гемолиза в крови увеличивается количество непрямого билирубина, но резкого его нарастания не происходит, так как печень значительно увеличивает свою функциональную активность: усиливает образование прямого билирубина, вследствие чего нарастает его концентрация в жёлчи и содержание в жёлчных ходах. При этом часто образуются билирубиновые камни в жёлчном пузыре и протоках - развивается желчнокаменная болезнь. Как следствие может появиться механическая желтуха: увеличивается количество стеркобилиногена и содержание уробилина. После возраста 10 лет камни жёлчного пузыря встречаются у половины больных, не подвергнутых спленэктомии.

Клиническая картина

Тяжесть и разнообразие клинической картины обусловлены видом структурного белка, отсутствующего на мембране эритроцита (недостаточность а-цепи спектрина наследуется аутосомно- доминантно и протекает легко, а недостаточность р-цепи вызывает тяжёлое заболевание, наследуемое аутосомно-рецессивно). В половине случаев наследственный сфероцитоз проявляется уже в периоде новорождённое™, имитируя картину гемолитической болезни новорождённых или затяжной конъюгационной гипер- билирубинемии. Клиническая картина гемолитического криза складывается из триады симптомов: бледности, желтухи, спле- номегалии. Кризы могут быть спровоцированы инфекционными заболеваниями, приёмом ряда лекарственных препаратов, но могут быть спонтанными. В межкризовый период больные не жалуются, но увеличенная селезёнка у них пальпируется всегда. Чем тяжелее протекает заболевание, тем отчётливее выражены определённые фендтипические особенности, а именно: башенный череп, готическое нёбо, широкая переносица, большие расстояния между зубами. Эти изменения костной ткани связаны с компенсаторной гиперплазией костного мозга (эритроидного ростка), и, как следствие, остеопорозом плоских костей. В зависимости от тяжести наследственного сфероцитоза степень выраженности клинических симптомов может быть различной. Иногда желтуха может быть единственным симптомом, по поводу которого больной обращается к врачу. Именно к этим лицам относится известное выражение М.А. Шоффара: «Они более желтушны, чем больны». Наряду с типичными классическими признаками заболевания встречаются формы наследственного сфероцитоза, когда гемолитическая анемия может быть настолько хорошо компенсирована, что пациент узнает о заболевании лишь при проведении соответствующего обследования.

Осложнения

Наиболее частое осложнение при наследственном сфероцитозе - развитие желчнокаменной болезни вследствие нарушения билирубинового обмена. Часто за гемолитический криз принимают развитие механической желтухи при желчнокаменной болезни. При наличии камней в жёлчном пузыре показана холецистэктомия вместе со спленэктомией. Выполнение только холецистэктомии нецелесообразно, так как продолжающийся гемолиз рано или поздно приведёт к образованию камней в жёлчных протоках.

Образование трофических язв - достаточно редкое осложнение, встречающееся у детей. Язвы возникают из-за разрушения эритроцитов, вследствие чего происходит тромбирование сосудов, развивается ишемия.

Очень редко возникают так называемые арегенераторные, или апластические, кризы, когда повышенный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается усиленным эритропоэзом. В результате этого ретикулоциты исчезают из крови, быстро нарастает анемия, уровень непрямого билирубина падает. Сейчас ведущая этиологическая роль при данном осложнении отводится парвовирусу (В 19).

Диагностика

Диагностика этого заболевания достаточно проста. Диагноз наследственного сфероцитоза делают несомненным следующие признаки: желтуха, деформация лицевого черепа, увеличенная селезёнка, сфероцитоз эритроцитов, их пониженная осмотическая стойкость, высокий ретикулоцитоз. Большую помощь в постановке правильного диагноза играет тщательный сбор анамнеза. Как правило, аналогичные симптомы удаётся обнаружить у одного из родителей больного, хотя их выраженность может быть иной (например, периодическая иктеричность склер). В редких случаях родители совершенно здоровы. Трудности диагностики часто обусловлены желчнокаменной болезнью, обычно сопровождающей наследственный микросфероцитоз (из-за образования в протоках и жёлчном пузыре билирубиновых камней). Свойственная гемолизу непрямая билирубинемия при холелитиазе сменяется прямой - возникает механическая желтуха. Болезненность в области жёлчного пузыря, некоторое увеличение печени - обычные признаки при наследственном микросфероцитозе. Нередко в течение многих лет больных ошибочно рассматривают как лиц, страдающих заболеванием желчевыводящих путей или печени. Одна из причин ошибочного диагноза в данном случае - отсутствие сведений о ретикулоцитах.

Лабораторная диагностика включает ряд исследований.

Клинический анализ крови - определяется нормохромная гиперрегенераторная анемия, микросфероцитоз эритроцитов. В период криза может быть нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево. Характерно увеличение СОЭ.

Биохимический анализ - крови отмечают повышение непрямого билирубина, сывороточного железа, ЛДГ.

Обязательно исследование осмотической резистентности эритроцитов в растворах натрия хлорида различной концентрации. При наследственном сфероцитозе отмечают снижение минимальной осмотической резистентности, когда гемолиз наименее стойких эритроцитов начинается уже при концентрации натрия хлорида 0,6-0,7% (норма 0,44-0,48%). Максимальная стойкость может быть повышена (норма 0,28-0,3%). Среди больных наследственным сфероцитозом встречаются лица, у которых, несмотря на явные изменения морфологии эритроцитов, в обычных условиях осмотическая стойкость эритроцитов нормальная. В этих случаях необходимо её исследовать после предварительной суточной инкубации эритроцитов. К морфологическим особенностям эритроцитов при наследственном сфероцитозе относятся шарообразная форма (сфероциты), уменьшение диаметра (средний диаметр эритроцита <6,4 мкм), увеличение толщины (2,5-3 мкм при норме 1,9-2,1 мкм) при обычно нормальном среднем объёме эритроцитов. В связи с этим в большинстве клеток не видно центрального просветления, так как эритроцит из двояковогнутого превращается в шаровидный.

Костно-мозговая пункция не обязательна. Она проводится только в неясных случаях. В миелограмме должно быть компенсаторное раздражение эритроидного ростка кроветворения.

Для проведения дифференциальной диагностики с иммунными гемолитическими анемиями необходимо ставить пробу Кумбса. При наследственном сфероцитозе она отрицательная.

Окончательно и достоверно подтвердить диагноз наследственного сфероцитоза позволяет проведение электрофореза белков мембраны эритроцита в сочетании с количественным определением белков.

Дифференциальный диагноз

Сфероцитоз эритроцитов и другие признаки гемолиза (желтуха, увеличение селезёнки, ретикулоцитоз) встречаются и при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в отличие от наследственного микросфероцитоза при последних не бывает изменений костей черепа, признаков наследственного микросфероцитоза у кого-либо из родителей; при первых клинических проявлениях аутоиммунного гемолиза ещё не отмечается существенного увеличения селезёнки, болезненности в области жёлчного пузыря, но анизоцитоз и пойкилоцитоз эритроцитов выражены больше, чем при микросфероцитозе. В сомнительных случаях необходимо проводить пробу Кумбса, которая бывает положительной (прямая проба) в большинстве случаев аутоиммунной гемолитической анемии и отрицательной при наследственном микросфероцитозе.

Лечение

Исход

При лёгком течении заболевания, а также при своевременно проведённой спленэктомии исход благоприятный. Течение наследственного сфероцитоза волнообразное. Вслед за развитием криза улучшаются клинико-лабораторные показатели и наступает ремиссия, которая может длиться от нескольких недель до нескольких лет.

Этот симптомокомплекс является следствием генетически обусловленного образования эритроцитов неправильной формы (сфероцитов). Признак сфероцитоза наблюдается как доминантный. С клинической точки зрения заболевание является хроническим гемолитическим процессом различной интенсивности с периодическими обострениями. Анемия , которая появляется в результате усиленного гемолиза, непостоянна. Иногда она бывает (как и другие симптомы этого заболевания) такой незначительной, что заболевание длительно остается нераспознанным.

К типичным гематологическим признакам этой формы болезни относится сфероцитоз эритроцитов (шарообразные эритроциты); резистентность их в отношении к гипотоническим растворам NaCl понижена; отмечаются симптомы усиленной компенсаторной функции кроветворных органов (ретикулоцитоз). В клинической картине обращает на себя внимание увеличение селезенки и разной интенсивности желтуха внепеченочного происхождения. Заболевание это, как следует из самого названия, является наследственным и часто встречается семейно.

С современной точки зрения патогенетические факторы врожденного сфероцитоза представляются следующим образом: эритроциты толще обычного, шаровидной формы (сфероциты). Черта эта наследственна и обусловливает пониженную устойчивость к действию гипотонических растворов NaCl а также механическим повреждениям. Эти врожденные изменения, как нам кажется, связаны с недостаточно еще изученным ферментативным недоразвитием эритроцитов. Это приводит к расстройствам внутриклеточного обмена углеводов, заключающимся, между прочим, в неправильном гликолизе, что может зависеть от дефицита энолазы. Возможно, что эти расстройства приводят к вторичным извращениям липидного обмена эритроцитов.

В случаях врожденного сфероцитоза степень потери липидов дозревающими эритроцитами является более высокой, чем в нормальных условиях. Можно предположить, что это ведет к изменениям молекулярного строения, следствием чего является неправильная форма эритроцита (сфероцит) и укорочение длительности жизни его. Длительность жизни сфероцитов укорочена не только в крови больного, но и после переливания их здоровым людям с неудаленной селезенкой.

Эти эритроциты, благодаря своей форме и неправильной толщине, подвергаются избирательному вылавливанию и уничтожению в селезенке, куда они попадают с током крови, причем происходит это как у больных, так и у здоровых, которым была перелита кровь, содержащая сфероциты. Поэтому ответственность за развившуюся анемию ложится на селезенку, как на орган, в котором происходит гибель эритроцитов. Однако она не является причинным фактором самого заболевания. Спленэктомия ликвидирует лишь анемию, как симптом заболевания, но не оказывает никакого влияния на генетически обусловленную аномалию эритроцитов, т.е. на образование сфероцитов.

Исследование крови . Картина крови зависит от периода болезни. Если болезнь протекает бессимптомно, количество гемоглобина и эритроцитов остается нормальным. И только исследование окрашенных мазков крови, в которых обнаруживаются сфероциты и увеличенное количество ретикулоцитов, обращает внимание на существующую аномалию. Однако в случаях проявления симптомов сфероцитоза у новорожденных нельзя руководствоваться лишь результатами исследования крови.

У новорожденных, о чем мы уже говорили, существует физиологический макроцитоз эритроцитов, который затушевывает морфологические особенности крови, связанные с наличием сфероцитов.

Макроскопическая картина сфероцитоза может быть также затушевана в случаях, в которых было произведено заменное переливание крови еще до того, как был установлен истинный характер заболевания.

В случаях хронического течения болезни количество эритроцитов колеблется от 3 до 4 миллионов, количество гемоглобина пропорционально понижено. Анемия преимущественно носит характер доброкачественной нормоцитарной с нормальным цветовым показателем. Во время гемолитических или апластических кризов число эритроцитов может катастрофически упасть до 2-х миллионов и ниже, а даже до 680 000. При нарастании анемии и значительном ретикулоцитозе может появиться периодический макроцитоз, причем число сфероцитов соответственно уменьшается. Однако тщательное исследование препаратов позволяет обнаружить большее или меньшее количество небольших эритроцитов без просветления в центре, более темно окрашенных, соответствующих сфероцитам. Число ретикулоцитов непостоянно, иногда очень высокое и достигает даже 92%.

В бессимптомном периоде картина белой крови нехарактерна. Но после криза лейкоцитоз может значительно увеличиться, причем отмечается сдвиг формулы гранулоцитов влево. Число тромбоцитов обычно нормально.

Картина костного мозга не является патогномоничной для врожденного сфероцитоза (если не считать наличия сфероцитов), и имеет общие черты с другими гемолитическими симптомокомплексами, прежде всего с симптомами резкой регенеративной реакции эритробластов. Исключением являются некоторые случаи врожденного сфероцитоза в периоде криза. В этом периоде по мнению Owren и Gasser дело доходит до острой аплазии системы красной крови и исчезновения эритробластов. Но такое состояние не является длительным и, если кончается благоприятно в течение недели до 12 дней, то в костном мозге снова появляются эритробласты, число которых быстро увеличивается.

Большим диагностическим значением обладает определение резистентности эритроцитов к гипотоническим растворам NaCl. Понижение осмотической резистентности эритроцитов является самым постоянным в этом симптомокомплексе.

Начало гемолиза может наступить уже при 0,7-0,69% NaCl. Однако этот симптом не всегда отчетливо выражен, а в некоторых периодах болезни может быть отрицательным. В этих случаях реакцию следует произвести при 37°, а результат прочитать через 24 часа ("инкубаторная" резистентность).

При этой температуре обычно удается получить более убедительные результаты: резистентность эритроцитов бывает явно пониженной. Этот метод помогает в диагностике сфероцитоза у тех больных, а также у членов семьи больных, подозрительных на сфероцитоз, у которых клинические симптомы заболевания не выражены. Однако исследование эритроцитов на осмотическую резистентность у новорожденных в первые дни жизни может не дать результата, так как имеющиеся у них макроциты обладают повышенной осмотической резистентностью.

К другим вспомогательным диагностическим реакциям относится аутогемолиз эритроцитов после инкубации крови больных при температуре 37°. В отличие от нормальной крови, самопроизвольный аутогемолиз в крови больных врожденным сфероцитозом происходит быстрее, причем через 48 часов гемолизируется около 50% эритроцитов. У здоровых же в течение этого времени гемолизируется лишь 5% эритроцитов.

Из неспецифических симптомов, общих для симптомокомплексов, протекающих с гемолизом, следует указать на увеличение количества билирубина в сыворотке, которое колеблется в зависимости от периода болезни. Реакция van den Bergh"a в сыворотке является непрямой положительной. Прямая реакция отрицательна, однако, может стать положительной в случае присоединения симптомов механической желтухи (желчнокаменная болезнь), что у детей встречается редко. Количество уробилиногена в моче постоянно повышено, реакции на билирубин отрицательны. Кал не обесцвечен и содержит увеличенное количество уробилиногена.

Рентгеновским исследованием черепа обнаруживается расширение спонгиозного слоя и истончение компактного слоя кости, особенно хорошо видимое на снимках лобной и теменных костей. В некоторых случаях отмечается полосатый рисунок костных пластинок свода черепа, напоминающий ощетинившиеся волосы (щитковидный рисунок). Этот симптом особенно хорошо выражен в симптомокомплексе средиземноморской анемии Cooley"a.

Течение врожденного сфероцитоза у более старших детей в основном не отличается от такового у взрослых. Анемия, благодаря компенсаторной деятельности органов кроветворения в этом периоде жизни, редко бывает тяжелой. Однако число эритроцитов периодически может уменьшаться. Значительные колебания наблюдаются также в интенсивности желтухи. Зависит она скорее от укороченного периода жизни эритроцитов, избирательного вылавливания и уничтожения сфероцитов в селезенке, а также от способности печени выделять билирубин. Следует подчеркнуть, что гемолитическим состоянием, протекающим даже со значительной желтухой, анемия может не сопутствовать, если сохранена компенсаторная способность костного мозга.

Лечение врожденного сфероцитоза зависит, прежде всего, от возраста ребенка и интенсивности симптомов заболевания. Большую опасность для жизни ребенка представляет проявление симптомокомплекса у новорожденных, ввиду токсического влияния свободного „непрямого" билирубина на центральную нервную систему (ядерная желтуха). Поэтому в каждом случае врожденного сфероцитоза, обнаруженного у новорожденных, в котором уровень непрямого билирубина превышает 20-25 мг%, показано заменное переливание крови. Задачей переливания является

1) удаление из организма сфероцитов, которые быстро гибнут, подвергаясь гемолизу и являются постоянным источником билирубина,

2) введение больному эритроцитов с нормальной длительностью жизни; эти эритроциты предохраняют ребенка в первые несколько недель от потенциальной опасности тяжелых гемолитических или апластических кризов;

3) заменное переливание крови, уменьшая количество билирубина, делает возможным безопасное достижение новорожденным ферментативной зрелости печени. В этом периоде печень в состоянии перевести свободный непрямой билирубин в нетоксический прямой, связывая его с глюкуроновой кислотой. У старших грудных детей и у детей дошкольного возраста лечение такое же, как у взрослых.