Первые правила GMP были приняты в 1963 г. в США, затем в Канаде, Италии, Англии и 40 других государствах. Правила GMP являются общим руководством, устанавливающим порядок организации производственного процесса и проведения контроля, а также содержащим минимальные практические указания по современному правильному ведению производства. На основе правил GMP в каждой стране создаются стандарты и документы, регламентирующие ведение производства отдельных видов фармацевтической продукции.
В России правила GMP («Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» - РД 64-125-91) впервые были разработаны в 1991 г. В последующие годы появились новые правила GMP и международные стандарты. В них включены впервые или развиты новые положения, такие какуправление качеством, валидация. Приказом Минздрава и Минэкономики РФ ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)» был введен в действие поэтапно, начиная с 1 июля 2000 г., и является обязательным для всех организаций, производящих ЛС и ЛВ (субстанции). Поэтапное внедрение ОСТа 42-510-98будет осуществлено в полном объеме до 31 марта 2005 г., а для предприятий, производящих субстанции, - до 31 декабря 2008 г.
В основе концепции GMP лежит понимание ограниченных возможностей контроля качества ЛС после его получения в условиях проведения лабораторных испытаний. Существенным недостатком оценки качества конечного продукта является условность перенесения оценки испытуемых образцов на всю контролируемую серию.
Правила GMP носят системный и профилактический характер. Они направлены на предотвращение ошибок и отклонений путем учета всех факторов, способных повлиять на качество готовой продукции с самого начала и до окончания производственного цикла. Внедрение этих правил невозможно без должного внимания к санитарии и личной гигиене на производстве, к технологической и контрольной документации, без современного оборудования.
В соответствии с системой GMP весь процесс производства должен быть проверен, «валидирован», оборудование «квалифицировано», контрольно-измерительная аппаратура «откалибрована». Причем все эти операции должны быть «задокументированы». Правила GMP, содействуя выработке продукции, однородной внутри серий и между сериями, существенно повышают значимость выборочного анализа готовой продукции при всех видах контроля, как на предприятии-изготовителе - выходного, так и потребительского - государственного.
Таким образом, правила GMP нацелены на снижение риска, присущего фармацевтическому производству, который нельзя устранить только путем контроля качества конечного продукта.
Стандарт GMP («Good Manufacturing Practice», Надлежащая производственная практика) - система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, продуктов питания, пищевых добавок и активных ингредиентов. В отличие от процедуры контроля качества путём исследования выборочных образцов таких продуктов, которая обеспечивает пригодность к использованию лишь самих этих образцов (и, возможно, партий, изготовленных в ближайшее к данной партии время), стандарт GMP отражает целостный подход и регулирует и оценивает собственно параметры производства и лабораторной проверки.
«Правила правильного производства (GMP)»
Настоящий стандарт является составной частью системы обеспечения качества, гарантирующей, что производство и контроль осуществляются на предприятии согласно требованиям соответствующей документации. Правила позволяют свести к минимуму риск производственных ошибок, которые не могут быть устранены или предотвращены только посредством контроля качества готового продукта. Наиболее часто встречаются ошибки двух типов:
Перекрестная контаминация;
Смешивание и/или перепутывание готовых продуктов.
Правила предусматривают:
Четкую регламентацию всех производственных процессов и контроля процесса для подтверждения его пригодности для выпуска готовых лекарственных средств требуемого качества;
Проведение валидации всех стадий производства, которые могут оказывать влияние на качество продуктов и всех существенных изменений в нем;
Обеспеченность производства должным образом обученным и квалифицированным персоналом, необходимыми помещениями, соответствующим оборудованием и обслуживанием, сырьем, вспомогательными, упаковочными и маркировочными материалами необходимого качества, а также хранение сырья и материалов в соответствующих условиях и надлежащая транспортировка;
Наличие написанных четко и однозначно технологических регламентов и инструкций для каждого конкретного производства;
Обучение персонала надлежащему выполнению технологических операций;
Регистрацию всех этапов производства, подтверждающую, что все требуемые по регламенту операции были выполнены, а полученные продукты по количеству и качеству соответствуют установленным требованиям. Все отклонения должны быть тщательно зарегистрированы и изучены;
Хранение текущей производственной документации (отчетов о серии, маршрутных карт и др.), включая документацию по реализации готового продукта, что делает возможным в течение определенного времени проследить прохождение каждой серии продукции, в доступной форме в определенном месте;
Хранение и реализацию готового продукта таким образом, чтобы свести к минимуму возможность риска снижения качества;
Порядок возврата при необходимости любой серии готового лекарственного средства на стадии продажи или поставки с последующим анализом причин нарушения его качества и для предупреждения повторения выявленных недостатков.
Контроль качества - это часть «Правил GMP», включающая отбор проб, проведение испытаний и выдачу соответствующих документов, гарантирующих, что все необходимые испытания действительно проведены, процесс производства соответствовал требованиям регламентов, а готовый продукт был реализован только в том случае, если его качество отвечало требованиям НД.
Система контроля качества (объекты контроля, операции, техническое оснащение, методы и др.) является неотъемлемой частью производственного процесса.В структуре каждого фармацевтического предприятия должен быть отдел контроля качества (ОКК).
Процесс производства
Основной целью фармацевтического производства является изготовление Л В и ГЛС. При этом используется исходное сырье, вспомогательные, упаковочные и маркировочные материалы. Важнейшей частью системы обеспечения качества готовых продуктов является составленная должным образом документация. Она должна быть связана со всеми разделами правил GMP и отражать их основные требования. Процесс производства должен осуществляться в строгом соответствии с технологическим регламентом, в котором отражены требования правил GMP, что обеспечивает должное качество готовой продукции.
Важное значение придается качеству исходного сырья. Фармацевтические предприятия должны иметь утвержденную НД на исходное сырье, а также стандарт предприятия на него. Последний включает: описание сырья, ссылку на НД, указание возможных поставщиков, объемы и сроки поставки, инструкции по отбору проб и проведению входного контроля, требования к качеству, надлежащие условия хранения и меры предосторожности, срок годности или дату дополнительной проверки качества. Все указанные требования строго соблюдаются и контролируются.
Полученное сырье подвергают входному контролю по НД, для чего от каждой серии отбирают средние пробы. В производство выдается только сырье, соответствующее НД, по разрешению ОКК. От каждой серии сырья оставляют образцы на случай проведения повторных аналитических проверок. Большое внимание уделяется недопущению вторичной контаминации при доставке сырья. Все компоненты, входящие в состав нестерильных Л С, подвергаются проверке на микробную контаминацию, а входящие в состав стерильных Л С - также проверке на стерильность, при необходимости - на пи- рогенность и отсутствие механических включений.
Процесс производства должен строго соответствовать технологическому регламенту и гарантировать выпуск Л В или ГЛС, качество которых отвечает требованиям НД. Условия проведения технологического процесса должны обеспечивать его поточность, согласованность, безопасность и безаварийность работы технологического оборудования, оптимальную загрузку. Необходимо исключить или свести к минимуму контакты персонала с сырьем, упаковочным материалом, готовым продуктом в процессе его получения. Обеспечивается строгое документирование всех стадий технологического процесса, Производится переработка образующихся отходов. Необходимо обеспечить максимальную автоматизацию и ком- льютеризацию технологических процессов, механизацию погрузочно-разгрузочных работ. Особое внимание уделяется процессу производства стерильных ЛС, требующему специального комплекса мероприятий.
В процессе производства осуществляется постадийный контроль. Его проводят сотрудники цеховой лаборатории? регулярно) и ОКК (периодически). Цель постадийного контроля - не допустить выпуск готового продукта, не соответствующего требованиям НД. Контроль проводится с периодичностью проверок применительно к данному продукту и условиям производства в строгом соответствии с действующими отраслевыми документами, технологическими регламента и письменными инструкциями.
В ходе постадийного контроля проверяются: соответствие требованиям НД используемого сырья, полупродуктов, номогательных, упаковочных и других материалов; санитарное состояние цехов, рабочих мест и оборудования; выполнение технологических операций и соблюдение технологических режимов работы. Результаты постадийного контроля отражаются в соответствующих журналах. В случае обнаружения отклонений от режимов и норм технологического процесса необходимо выявить причины и принять меры по их ликвидации, которые также документируются и вносятся в досье.
Большое значение придается ведению документации в процессе производства. Она должна соответствовать всем требованиям производства, быть тщательно разработана, составлена, проверена и утверждена.
Основные документы, используемые в процессе производства: технологические регламенты, инструкции, производственные регистрационные записи, аналитические методики, спецификации качества и другие стандарты предприятия. Процесс производства каждого ЛС описывается по требованиям специальных инструкций, которые должны содержать следующие данные: название, вид ЛФ и дозировку ЛС; подлинность, количество и качество каждого вида исходного сырья для всех стадий производства; описание операций по производству и хранению полупродуктов и ГЛС; теоретический выход и допустимые пределы фактического выхода готового продукта на разных стадиях; описание способов упаковки и маркировки Л С; описание необходимых контрольных анализов на каждой стадии производства и название подразделений, осуществляющих контроль.
Таким образом, процесс производства ЛС на каждом его этапе сопровождается контролем качества исходного сырья, упаковочных, вспомогательных и других материалов, полупродуктов и конечного продукта.
Валидация и внедрение правил GMP
Согласно новым правилам GMP основными элементами проведения валидации являются: оценка монтажа и работоспособности всего технологического оборудования (в т.ч. компьютерных систем); оценка условий и параметров технологического процесса и допустимого предела возможного отклонения в его проведении; оценка методов анализа, составление протоколов и отчета, аттестующих технологический процесс.
Валидация должна проводиться для каждого нового технологического процесса перед его внедрением в производство, а также для действующих процессов производства стерильных Л С (валидация технологического процесса и оборудования).
Повторная валидация (ревалидация) проводится в случаях: изменения НД на ГЛС, сырье, вспомогательные, упаковочные и другие материалы; изменения технологической документации; замены или ремонта оборудования; переоборудования производственных помещений, отопительной, вентиляционной и других вспомогательных систем; выявления нерег- ламентированных отклонений в технологическом процессе; плановой валидации в соответствии с утвержденными графиками.
Внедрение правил GMP - это средство достижения устойчивого высокого качества продукции, мера доказательства надежности системы качества. Концепция в GMP является гибкой и учитывает местные условия, а также особенности конкретного предприятия. Система GMP включает ряд самостоятельных правил: правила и нормы проектирования производства, правила регистрации Л С, правила лицензирования и валидации производства, правила самоинспектирования и государственного инспектирования производства.
Соблюдение правил GMP - это прежде всего переход от контроля качества готовой продукции к обеспечению качества на всех этапах производства. Именно этому должны быть подчинены вопросы реконструкции производственных помещений и обновление оборудования. Большое значение приобретает валидация применительно не только к технологическим и контрольным процессам, но и к аппаратуре, помещениям, системам, продуктам производства.
Согласно GMP, существуют такие типы стерильной продукции: ЛС, подлежащие стерилизации, и ЛС, произведенные в асептических условиях. На этой градации базируется подход к конструированию производственных помещений, валидации технологических процессов, выборе соответствующих классов чистоты для различных операций и стадий процесса.
Общие требования GMP к производству стерильной продукции предусматривают наличие чистых зон, доступ персонала и/или поступление материалов, оборудование которых должно происходить через воздушные шлюзы. Чистые зоны классифицируются в соответствии с необходимыми характеристиками окружающей среды. Каждая технологическая операция требует определенного класса чистоты в функционирующем состоянии для сведения к минимуму риска контаминации частицами или микроорганизмами, в том числе и риска перекрестной контаминации. Эти зоны или помещения проектируются таким образом, чтобы обеспечивать определенный класс чистоты в оснащенном и функционирующем состоянии. Оснащенное состояние - условие, при котором система чистого помещения полностью подготовлена, производственное оборудование полностью установлено и готово к работе, однако технологический процесс и персонал отсутствуют. Функционирующее состояние (в новых требованиях GMP - эксплуатируемое) - условие, при котором помещение и оборудование функционируют в установленном режиме с определенным количеством работающего персонала.
Для производства стерильных ЛС выделяют такие классы чистоты, для каждого из которых существует максимально допустимое количество частиц в воздухе:
класс А: локальная зона операций высокого риска для качества продукции (фасовка, укупорка, приготовление и смешивание компонентов в асептических условиях) с ламинарным (однонаправленным) потоком, скорость воздуха которого составляет 0,45 м/с±20%;
класс В: окружающая среда для зоны класса А в случае приготовления и наполнения в асептических условиях;
классы С и D: предназначены для осуществления менее критических стадий производства стерильной продукции.
Медицинские заводы – большая группа предприятий, выпускающих медицинскую технику и продукцию медицинского назначения. Медицинская промышленность призвана обеспечить все условия для оказания качественной, высокотехнологичной медпомощи гражданам России, и с этой точки зрения ее можно назвать одной из ключевых промышленных отраслей государства, определяющих уровень его социального развития.
Все предприятия, выпускающую продукцию для нужд медицины, можно разделить на две группы:
1) Предприятия, выпускающие сложную медицинскую технику, инструменты и изделия медицинского назначения:
- заводы медицинской техники;
- заводы медицинского оборудования;
- заводы медицинской аппаратуры;
- заводы медицинских инструментов.
2) Предприятия, осуществляющие выпуск химико-фармацевтических и медико-биологических препаратов и субстанций:
- заводы медицинских препаратов;
- фармацевтические заводы;
- фармацевтические фабрики.
Производство медицинской техники и иной продукции медицинского назначения является одним из наиболее наукоемких. Ряд инновационных технологий, разработанных для применения в военных целях, в результате конверсии становятся доступными для гражданского применения и реализуются при создании современного медицинского оборудования.
Наиболее востребованные сегменты рынка продукции медицинского назначения на российском рыке представлены:
- оборудованием и изделиями с высокой степенью визуализации (рентгенодиагностическое оборудование, аппараты для ультразвуковой диагностики);
- оборудованием и изделиями для сердечнососудистой хирургии;
- оборудованием и изделиями для урологии и нефрологии.
52% от всей продукции медицинского назначения, выпускаемой в стране, приходится на Москву и Санкт-Петербург. Второе место по объемам производства медицинского оборудования в стране удерживают предприятия Татарстана и Нижегородской области (Приволжский федеральный округ).
По данным 2010 г., на долю российского рынка медоборудования приходилось примерно 1,13% мирового рынка продукции медицинского назначения. Тем не менее, объемы экспорта медицинских изделий и оборудования, выпускаемых российскими предприятиями, стабильно увеличиваются. Продукция медицинских заводов России поставляется не только ближайшим соседям – Казахстану, Украине, Узбекистану, но и в страны дальнего зарубежья – Германию и США.
На внутреннем рынке главными потребителями российской медтехники являются учреждения здравоохранения, работающие в государственном секторе.
В России насчитывается более 600 заводов, выпускающих фармацевтическую и медико-биологическую продукцию. Более половины всех производимых в стране лекарств изготавливаются на 20 крупнейших предприятиях. Уровень развития фармацевтической отрасли весьма высок, что позволяет осуществлять выпуск всех известных на сегодняшний день готовых форм лекарственных средств.
Фармацевтические предприятия активно переходят на стандарты GMP, отвечающие международным требованиям, благодаря чему конкурентоспособность российской фармацевтической продукции на отечественном и зарубежном рынках постепенно возрастает.
Одна из основных тенденций последних лет – открытие крупными зарубежными фармацевтическими корпорациями заводов на территории России. Тем не менее, со стороны отечественных производителей наметилось стремление к возобновлению производства ранее выпускаемых субстанций, созданию новых оригинальных высокотехнологичных субстанций и расширению номенклатуры выпускаемых препаратов.
К медицине люди всегда относились как к чему-то сакрально недоступному, непонятному простым людям. Сложные диагнозы, названия действующих веществ в препаратах - всё это легко может поставить в тупик неосведомлённого человека. Часто в аптеках встречается и надпись «Перечень «Изделия медицинского назначения», смысл которого не всегда понятен. Итак, что же входит в этот список и чем его знание может быть полезно рядовому покупателю?
Что это такое?
Начнём, пожалуй, с того, что в и изделий медицинского назначения входят товары, изготовленные из стекла, полимеров, резины, текстиля и прочих материалов, сюда же относятся специальные реагенты и контрольные материалы к ним, а также иные расходные средства, которые применяются в медицине.
Чаще всего это однократно используемые предметы, которые не нуждаются в специальном обслуживании. На рынке медикаментов продукция, включённая в перечень «Изделия медицинского назначения», составляет 20% от общего количества товаров. К сожалению, только пятая часть данных изделий изготавливается не за рубежом.
Реактивы, тест-полоски и другие средства предварительной диагностики
Перейдём к конкретным примерам. Начинается утверждённый перечень со всевозможных реактивов, среди которых можно найти и полоски для измерения уровня глюкозы, обнаружения в крови наркотиков и различные приспособления для проведения лабораторных исследований (некоторые виды кислот, щелочей и прочих реагентов). К этой же группе можно отнести и индикаторы, которые помогают протестировать не только больного, но и медицинское оборудование (например, индикатор стерилизации).
Обычно товары из этой группы не очень доступны простому населению, так как использовать их в домашних условиях очень проблематично. Наибольшей популярностью у «гражданских» пользуются тест-полоски, которые применяются в глюкометрах. Купить их можно без рецепта, правда, необходимо знать модель конкретного глюкометра.
Выявление опасных заболеваний
Следующая большая группа, которую содержит утвержденный перечень изделий медицинского назначения, - это сыворотки, диагностирующие некоторые опасные заболевания. Сюда входят медикаменты для определения шигеллеза, сальмонеллеза. Здесь же находится набор базовых антибиотиков, с помощью которого определяется чувствительность микроорганизмов, вызывающих заболевание, к тем или иным лекарственным препаратам. Подобная мера позволяет существенно сократить вероятность ошибки назначения неподходящего лекарства.
Перчатки, зонды и мочеприёмники - список расходников
Далее перечень изделий медицинского назначения 2016 года, да и предыдущих годов, содержит целый ряд предметов, используемых в качестве расходных материалов. Здесь и перчатки (от нестерильных, которыми зачастую пользуются при осмотрах, до особо тонких перчаток, которые применяются нейрохирургами - в список входит десяток различных наименований, применяемых в разных областях медицины).
Сюда же включены разные виды ушные, для кормления младенцев), мочеприёмники, клеёнки, используемые при самых различных манипуляциях. Проще сказать, данная группа товаров, наверное, одна из самых больших в этом перечне.
Катетеры, иголки и шприцы всех форм и размеров
Далее следуют катетеры, иголки и шприцы - вещи очень неприятные, но всё же необходимые. Стоит отметить, что перечень «Изделия медицинского назначения» содержит несколько десятков видов катетеров, различающихся не только по диаметру, но и по своим функциям: здесь встречаются и урологические, и питающие, и внутримышечные катетеры, проще говоря, для любой операции. Что касается игл, то здесь разнообразие такое же большое: кроме привычных всем иголок, которые вставляются в шприцы для уколов, существуют и иглы для пункции, и для акупунктуры, и хирургические - здесь перечень товаров также обширный. Шприцы же различаются, как и катетеры, по своим функциям и размерам: от маленьких инсулиновых до специальных металлических в дополнение к которым предоставляется целый набор различных трубок.
В эту же группу можно отнести и системы для переливания крови, без которых невозможно было бы спасение огромного количества людей.
Перевязочные материалы, различные повязки
Нельзя забывать и про различные приспособления для перевязок, отвечая на вопрос, что относится к изделиям медицинского назначения. Перечень включает множество наименований, начиная от различных видов ваты и лейкопластырей до специальных гипсовых бинтов, которые существенно облегчают жизнь травматологам. Сюда же относятся различные салфетки: стерильные, пропитанные медицинскими препаратами, как противовоспалительными, так и анальгетиками. Конечно, не стоит исключать и повязки, которые также можно включить в эту группу. В перечне имеются и ранозаживляющие повязки, и те, которые лишь закрывают раны и ожоги.
Для манипуляций и осмотров
Перечень «Изделия медицинского назначения» не будет полным без разнообразных приспособлений, которыми пользуются медики при осмотрах и при проведении различных манипуляций. Сюда можно отнести маски, как хирургические, так и кислородные, с анальгетиками и без них. В этой же группе находятся хирургические очки, а также очки, которые защищают глаза от воздействия ультрафиолетового излучения. Огромнейшая группа, фигурирующая в перечне под названием «Прочие», включает и и бумагу для снятия электрокардиограммы, и медицинские зеркала, так активно используемые стоматологами и отоларингологами.
Даже такие, казалось бы, мелочи, как гели для проведения ультразвукового исследования, включены именно в эту группу. Проще сказать, сюда относятся практически все расходные материалы и медицинские инструменты.
Используемые при необходимых процедурах и углубленных исследованиях
Перечень жизненно важных изделий медицинского назначения содержит целые наборы инструментов и расходных материалов, применяемых при тех или иных манипуляциях. Сюда можно отнести такие процедуры, как гемодиализ и перитонеальный диализ, исследования с помощью газового хроматогрофа и флюро-иммуноанализатора (в ходе которых определяется наличие в организме пациента лекарственных и наркотических веществ). Все необходимые предметы, от игл до реагентов, находятся именно в этой группе перечня.
Специализированные инструменты и расходные материалы
Далее перечень лекарственных препаратов, изделий медицинского назначения начинает делиться на специализации. Имеются материалы для оказания кардиохирургической помощи (сюда включаются электроды, сосудистые протезы, интрадьюсеры - всё, что может понадобиться медикам в чрезвычайной ситуации). Другая большая группа - анестезиология и реаниматология: здесь встречаются и датчики для пульсометров, и жгуты для остановки кровотечений, и системы искусственного питания. Отдельного внимания заслуживают инструменты и расходные материалы, используемые хирургами: сшивающие аппараты, клипсы, зажимы - всё то, что необходимо при проведении даже простейших операций.
Последняя категория также делится на несколько подгрупп: нейрохирургия, работающая с мозгом (здесь необходимы системы дренирования, системы для фиксации переломов, катетеры), торакальная хирургия, специализирующаяся на органах грудной клетки (десятки видов зажима, препараты для поддержки дыхания, ингаляторы, кислородные подушки) и некоторые другие. Травматологам и ортопедам могут понадобиться различные штифты и винты, металлические пластины для фиксации повреждённых конечностей, а также гипсовые повязки.
Плёнки и проявители, а также трубки
Перечень «Изделия медицинского назначения» включает разнообразные трубки, инкубационные и дренажные, газоотводные и для К расходным материалам можно также отнести колбы для реагентов, применяющихся при лучевой терапии. Сюда же включаются плёнки, применяемые при рентгеновских исследованиях и флюорографических снимках, а также проявители и фиксажи, закрепляющие изображение на этих плёнках.
Расходные материалы - невзрачные, но нужные
Последняя и наиболее обширная группа - это расходные материалы. Сюда включаются все те инструменты и предметы, которые используются лишь один раз, а потом либо уничтожаются, либо проходят серьезнейшую обработку. Такими изделиями являются плевательницы, колбы, пробирки, кюветы, пипетки, мерные цилиндры, лабораторные стёкла - без них проведение медицинской диагностики, а также лечение пациентов было бы невозможно. Такие порой незаметные, но всё же необходимые - последняя категория, которую включает перечень изделий медицинского назначения и расходных материалов.
Порядок регистрации
Вместе с тем, новым производителям не так просто попасть в число поставщиков такой продукции, как изделия медицинского назначения. Перечень, регистрационные удостоверения утверждаются и выдаются уполномоченным исполнительным органом. Подобные удостоверения обязаны иметь все приборы, препараты и материалы. Все требования к регистрации новых изделий содержатся в «Законе об основах охраны здоровья». Препарат, который готовится к выпуску на рынок, обязан пройти многочисленные проверки действенности и качества, по результатам которых заполняется большое количество документов.
Именно поэтому чаще всего поручают регистрацию уполномоченным предприятиям, которые уже имеют опыт общения с исполнительными органами и смогут провести не только необходимые исследования, но и подготовить все документы. Стоит также отметить, что все препараты раз в пять лет обязательно проходят перепроверку, которая снова подтверждает их качество и безопасность. Так что будьте уверены в том, что реагенты, приборы, инструменты и прочие изделия медицинского назначения и расходные материалы из перечня, утверждённого высшими государственными органами, совершенно безопасны для здоровья.