Факторы роста фибробластов - многофункциональные белки, играющие важнейшую роль как в эмбриогенезе, так и в жизнедеятельности взрослого организма. Они участвуют в процессах дифференцировки и пролиферации клеток различных типов, а также в регуляции клеточной миграции и выживания, регенерации тканей, в процессах ангиогенеза и нейрогенеза.
Факторы роста фибробластов - многофункциональные белки с большим набором эффектов; чаще всего они являются митогенами, но также оказывают регуляторное, структурное и эндокринное воздействие. Функции FGFs в процессах развития включают мезодермальную индукцию, развитие конечностей и нервной системы, а в зрелых тканях или системах - регенерацию тканей, рост кератиноцитов и заживление ран .
Факторы роста фибробластов у человека продуцируются кератиноцитами, фибробластами, хондроцитами, эндотелиальными, гладко-мышечными, тучными, глиальными клетками и стимулируют их пролиферацию[Использование факторов роста фибробластов для ле- чения ран и ожогов / В. И. Никитенко, С. А. Павло- вичев, В. С. Полякова [и др.] // Хирургия. – 2012. – № 12. – С. 72–76].
Семейство человеческого фактора роста фибробластов (FGF) включает 23 белковых молекулы. По принципу действия их можно разделить на следующие группы:
Лиганды к рецепторам (FFGFRs): FGF1–10, 16–23.
Лиганды, обладающие ауто- и/или паракринным действием: FGF1–10, 16–18, 20, 22.
Лиганды, функционирующие как гормоны: FGF19, 21, 23.
Факторы, не способные связываться с рецепторами, также известные как FGF-гомологичные факторы: FGF11–14. Они действуют внутриклеточно. Предполагается, что белки этой группы участвуют в регуляции работы мембранных натриевых каналов .
Факторы роста фибробластов воздействуют на клетки через группу рецепторов (FGFRs). У человека описано 4 функционально активных рецептора к семейству белков FGF (FGFR1–4). У пятого рецептора, FGFR5, отсутствует тирозинкиназный домен, в связи с чем он, будучи способным связывать молекулы FGF, не проводит сигнал внутрь клетки, выступая, таким образом, как негативный регулятор сигнального пути FGF .
В норме FGFRs отвечают за развитие костно-суставной системы у позвоночных, участвуя в регуляции дифференцировки и пролиферации остеобластов и хондроцитов. Повышенная активность сигнального пути FGF у эмбриона и детей приводит к развитию аномалий скелета, включая карликовость и краниосиностозные синдромы, ахондроплазии. Во взрослом организме FGFs вовлечены в процессы физиологического и патологического ангиогенеза .
FGFs осуществляют свои функции в клетке через классический сигнальный путь, включающий в себя активацию PI3K/AKT, MAPK, PLC сигнальных каскадов, а также активацию транскрипционных факторов STAT. В свою очередь, STAT путь приводит к экспрессии генов, ответственных за такие клеточные процессы как рост, дифференцировка, апоптоз .
Локализация FGFs может быть различной: их можно обнаружить во внеклеточном матриксе, в цитоплазме, а также в ядре клетки. Находясь в экстрацеллюлярном пространстве, FGFs образуют комплексы с гепарин сульфат протеогликанами (ГСП) матрикса. Взаимодействие с рецептором на поверхности клетки (FGFR) возможно только при высвобождении молекулы FGF из комплекса с ГСП; этот процесс обеспечивается гепариназами и протеазами внеклеточного матрикса. После высвобождениямолекула FGF связывается с ГСП на мембране клетки, что облегчает дальнейшее образование лиганд-рецепторного комплекса с FGFR. Обнаружение FGFs (а также их рецепторов) в ядре клетки позволило предположить, что они также могут регулировать процессы жизнедеятельности клеток через механизмы, отличные от классического тирозинкиназного сигнального пути .
Фактор роста фибробластов 10
Фактор роста фибробластов 10 (FGF10) – белок, часть семейства факторов роста фибробластов, участвующих в процессах деления клеток, регуляции клеточного роста и созревания, образования кровеносных сосудов, заживления ран. Белки данного семейства играют центральную роль в процессе внутриутробного развития, постнатального роста и регенерации различных тканей, способствуя клеточной пролиферации и дифференцировки. Фактор роста фибробластов 10 является гликопротеином с молекулярной массой 20 кДа и содержит на N-конце серин-богатый участок. Последовательность FGF-10 представлена 170 аминокислотными остатками. Ген FGF10 располагается в 5 хромосоме человека и содержит 4 экзона .
Фактор роста фибробластов 10 взаимодействует с FGFR1 и FGFR2. При присоединении к белку рецептора, FGF10 запускает каскад химических реакций внутри клетки, необходимых для передачи сигнала в клетку, при которых PIP3 активирует AKT-сигнализацию. PIP3, или фосфатидилинозит-3-киназа является одним из важнейших регуляторных белков, находящихся на пересечении различных сигнальных путей и контролирующих регуляцию таких функций клетки, как рост и выживаемость, старение, опухолевая трансформация .
В норме FGF 10 отвечает за развитие костно-суставной системы у позвоночных, участвуя в регуляции дифференцировки и пролиферации остеобластов и хондроцитов .
Соединительная ткань: коллаген
Биокомпозитные материалы
Восстановление утраченной костной ткани является одной из важнейших проблем в реконструктивной хирургии различных опорно-двигательных систем организма. Врожденные дефекты костной ткани или ее возрастная утрата, патологические состояния не могут быть устранены путем физиологической регенерации или простого хирургического вмешательства. В таких случаях, как правило, применяют различные материалы, чтобы не только восполнить утраченный дефект, но и обеспечить полноценную функцию органа .
Круг материалов, используемых в медицине, весьма широк и включает материалы природного и искусственного происхождения, среди которых – металлы, керамики, синтетические и естественные полимеры, различные композиты и др. Материалы, предназначенные для контакта со средой живого организма и используемые для изготовления медицинских изделий и устройств, получили название «биоматериалы» .
Биоматериалы должны обеспечивать относительную простоту проведения хирургического вмешательства, расширение возможностей моделирования, стабильность химической структуры, отсутствие инфекционных возбудителей и т. д .
Металлические материалы, как правило, это сочетания металлических элементов (железа, титана, золота, алюминия), используются в силу высокой механической прочности. Выбор металлических материалов или сплавов для медицины проводят, исходя из следующих характеристик: 1) биосовместимость, 2) физические и механические свойства, 3) старе- ние материала. Наибольшее распространение получили нержавеющие стали, титан и его сплавы, сплавы кобальта. Благородные металлы (золото и платина) применяют в ограниченных масштабах для изготовления химически инертных протезов .
Негативным для медицины свойством многих металлов является коррозия. Металлы склонны к коррозии (за исключением благородных металлов). Коррозия имплантированного металлического изделия под воздействием агрессивных биологических жидкостей может привести к выходу его из строя, а также накоплению в организме токсичных продуктов. .
Помимо металла, в медицине так же применяются и материалы из керамики. Керамики состоят из неорганических и органических соединений. Керамические материалы, используемые в медицине, называются биокерамикой. Среди биокерамик, нашедших клиническое применение – оксид алюминия, двуокись циркония, окись титана, трикальцийфосфат, гидроксиапатит, алюминаты кальция, биоактивное стекло и стеклокерамика. В зависимости от «поведения» в организме биокерамику подразделяют на биоинертную, биоактивную и растворяющуюся in vivo .
Главными характеристиками керамики являются биосовместимость, высокая твердость, изолирующие свойства теплоты и электричества, термо- и коррозиостойкость Общим свойством керамических материалов является стойкость к воздействию высоких температур. Среди недостатков, ограничивающих применение керамики в медицинских целях, ее хрупкость и ломкость .
Исходя из того, что металлические и керамические материалы имеют свои недостатки, в настоящее время широко применяются композиты, представляющие собой сочетание самых ценных свойств тех или иных материалов.
Композиты - это, как правило, полимерная матрица с керамическими или стеклянными волокнами или частицами, усиливающими матрицу. Композитные материалы выполняют опорную функцию: постоянную или временную. Если в области технического материаловедения приветствуется как можно более длительное сохранение первоначальных свойств композита, составляющего элемент конструкции, то для решения задач биологического характера наоборот, композитные материалы обеспечивают каркасные свойства какой-то промежуток времени, пока организм не восстановит исходную поврежденную или утраченную ранее биологическую ткань. При этом превращение материала в собственную ткань должно быть как можно меньше .
Композиционные материалы состоят, как правило, из пластичной основы (матрицы), армированной наполнителями, обладающими высокой прочностью, жесткостью и т. д. Сочетание разнородных веществ приводит к созданию нового материала, свойства которого количественно и качественно отличаются от свойств каждого из его составляющих. Варьируя состав матрицы и наполнителя, их соотношение, ориентацию наполнителя, получают широкий спектр материалов с требуемым набором свойств. Многие композиты превосходят традиционные материалы и сплавы по своим механическим свойствам, но в то же время они легче. Использование композитов обычно позволяет уменьшить массу конструкции при сохранении или улучшении ее механических характеристик .
Биокомпозитные материалы, применяемые для восстановления целостности костной ткани человека или животного называют остеопластическими.
Важнейшие качества остеопластических материалов, влияющие на регенерацию костной ткани это: структура материала, остеогенность, остеокондуктивность, остеоиндуктивность, остеоинтеграция .
Физическая структура и характеристики материалов (объем, форма, размер частиц, пористость, пластичность, компрессионная и торсионная устойчивость и т.д.) во многом определяют их остеогенную активность и должны соответствовать конкретному случаю их применения в клинической практике. Благодаря наличию остеокондуктивных качеств материалы обеспечивают образующуюся костную ткань матрицей для адгезии остеогенных клеток и проникновения их вглубь пор и каналов пористых материалов .
Остеоиндуктивность, по определению – это способность стимулировать остеогенез при введении в организм. Благодаря этому свойству происходит активация клеток-предшественников, индукция их пролиферации и дифференцировки в остеогенные клетки.
Остеоинтеграция обеспечивает устойчивое закрепление имплантированного материала за счет его непосредственного взаимодействия с поверхностью материнской кости, что порой играет решающую роль в хирургических операциях .
В современной имплантологии используются комбинации «имплантат + биосовместимое покрытие», которое позволяет объединить высокие механические свойства материала и биологические качества покрытия, которые придают поверхности имплантата свойства, максимально приближенные к свойствам костной ткани, что улучшает способность имплантата интегрироваться с организмом.
В настоящей работе были использованы следующие материалы: пластинки из титана (Ti), пластинки из титана с кальцийфосфатным покрытием (TiCaP), пластинки из титана с кальцийфосфатным покрытием (TiCaP) + напылением цинка Zn (TiCaP +Zn). Титан представляет собой инертный металл, который не вызывает реакции отторжения тканей и не имеет магнитных свойств. Поэтому имплантаты из титана практически во всех случаях приживаются и позволяют после операции выполнять магниторезонансную томографию. Благодаря пористой структуре кальцийфосфатных покрытий кость врастает в поверхность имплантата и фиксирует его. Формирование на поверхности имплантатов кальцийфосфатного покрытия придает последним биоактивные свойства, что способствует долговечному соединению протеза с костью. Для предотвращения самопроизвольного разрушения титана в результате химического или физико-химического взаимодействия с окружающей средой использовалось напыление цинка .
Здравствуйте, дорогие друзья!
Сегодня продолжим рассказ о Чудо продукте для вашего здоровья, о Ламинине и обращу Ваше внимание на важнейшем составляющем Ламинина - на Факторе Роста Фибропластов . Вначале небольшой текст из океана научных публикаций, найденных в интернет, а ниже послушайте видеоролик на эту же тему:
Так образно выглядит молекула белка ЛАМИНИН
Материал из Википедии: Факторы роста фибробластов , или FGFs , относятся к семейству , участвующих в , заживлении ран и человека.
Фактор роста фибробласт (FGF). Что это такое и как работает?
Культивирование и трансплантация фибробластов - область биомедицины, имеющая начало более века назад
, но получившая свое настоящее развитие в последние 30 - 40 лет,
когда появились методики, обусловившие возможность культивирования отдельных клеток. Сегодня значительное количество из нескольких сотен типов клеток, составляющих человеческий организм, успешно размножаются in vitro. В их число входят и фибробласты
Факторы роста-
это белковые молекулы, регулирующие деление и выживание клеток.
Факторы роста связываются с рецепторами на поверхности клеток, активируя таким образом пролиферацию(разрастание) и / или дифференциацию(деление) клеток.
Факторы роста достаточно универсальны и стимулируют клеточное деление в различных типах клеток, в то время как некоторые из них специфичны только для определенных типов клеток. Факторы роста - это белки, стимулирующие рост клеток.
Факторы роста
- это белки, которые функционируют как стимуляторы роста (митогены) и / или ингибиторы роста, стимулируют миграцию клеток, действуют как хемотоксичные агенты, ингибируют миграцию клеток, ингибируют (останавливают рост и уничтожают
), инвазию раковых клеток
, регулируют различные клеточные функции, участвуют в апоптозе (программируемая клеточная смерть) и ангиогенезе (процесс образования новых кровеносных сосудов в органах или ткани) и стимулируют выживаемость клеток, не влияя на рост и дифференциацию.
Факторы роста необходимы для клеточной дифференциации(деления) и нормального клеточного цикла, поэтому являются жизненно важными элементами для животных от рождения до смерти.
Как они работает ?
Факторы роста обеспечивают развитие, участвуют в поддержании целостности и репарации тканей, стимулируют производство клеток крови и участвуют в раковых процессах .
Фибробласты
- ЭТО основные клетки соединительной ткани, характеризуются как клетки круглой или удлиненной, веретенообразной плоской формы с отростками и плоским овальным ядром. Фибробласты синтезируют тропоколлаген, предшественник коллагена, межклеточный матрикс и основное вещество соединительной ткани, аморфное желе подобное вещество, заполняющее пространство между клетками и волокнами соединительной ткани. Участвуют в заживлении ран.
Около 100 лет тому назад A.Каррель (нобелевский лауреат)
культивировал фибробласты сердца куриных эмбрионов в культуре в течение 34 лет, при этом клетки прошли тысячи делений без изменений их морфологического строения или скорости роста.
Научные исследования и клинические разработки в данном направлении протекают очень интенсивно, что связано с общим подъемом клеточных технологий на основе стволовых клеток.
Было показано, что пересаженные аллогенные фибробласты оказывают непосредственное влияние на заживление ран
(Ross, 1968) и на эпителизацию
(Coulomb et el, 1989). Появились данные, что фибробласты могут продуцировать коллагены I и II типов (Varga et al., 1987) и компоненты внеклеточного матрикса: ЛАМИНИН, нидоген, тинасцин, хондроитин-4-сульфат, протеогликан (Halfter et al., 1990), фибронектин (Matsura, Hakamori, 1985), некоторые другие факторы роста, а также другие вещества.
В настоящее время имеется значительное число работ, свидетельствующих о большой роли факторов роста в эпителизации кожи. Факторы роста - это регуляторные пептиды (тканевые гормоны), вырабатываемые клетками различных типов, которые в значительной степени ускоряют регенераторный процесс.
Как уже не раз было доказано специалистами в области медицины и учеными, Фактор Роста Фибробластов (ФРФ) принимает активное участие в развитии организма человека в среднем до 20 лет и затем его выработка организмом резко снижается.
ФРФ способствует более быстрому восстановлению после травм и заживлению ран.
Мы побеседовали со специалистом в области клинической диетологии - Доктором Стивеном Петрисино, который считает, что Фактор Роста Фибробластов (ФРФ) является ключевым элементов в лечении различных недугов и симптомов, начиная от заболеваний суставов и проблем с волосами и кожей, и заканчивая нарушениями сна, низким уровнем либидо и даже депрессией.
«ФРФ - это именно тот фактор, который отвечает за развитие и работу стволовых клеток нашего организма. Известно, что эмбриональные стволовые клетки, которые часто называют еще плюрипотентными клетками, которые могут стать неотъемлемой частью чего угодно. Клетки, ведь, не могут знать, станут ли они частью печени, ногтя или мышцы руки. Но есть одно предназначение, которое им дано природой, - деление. Т.е. одна клетка делится на одну или на несколько подобных клеточек, которые составляют кожный и мышечный покров человеческого тела.
Можно смело сказать. Что ФРФ в этом процессе играет немаловажную роль. Одной из причин, почему мы считаем, что ФРФ имеет полезное влияние, - это то, что ФРФ влияет на развитие клетки, способствует более быстрому заживлению тканей, помогает восстановить работоспособность поврежденной части тела, будь то головной мозг, кожный покров или сердце. Фактор Роста Фибробластов присутствует во всех частях организма и принимает активное участие в процессах заживления повреждений и травм любого типа», - говорит специалист в области клинической диетологии Доктор Стивен Петрисино.
Исследование ФРФ начались более 80 лет назад, когда учеными было обнаружено то или иное содержания этого семейства белков практически во всех продуктах питания.
«Доктор Дэвидсон был известным врачом, практиковавшим на территории Канады с конца 20-х по середину 40-х годов прошлого столетия.
В ходе своих знаменитых исследований процесса с момента оплодотворения и дальнейшего развития жизни обычного куриного яйца, Дэвидсоном был создан экстракт, способствующий восстановлению здоровья человека.
Он использовал полученный им из оплодотворенного 9-ти дневного эмбриона яйца экстракт для лечения больных раком, достигнув в этом ошеломляющих результатов. Спустя 50 лет другой ученый из Норвегии обратился к трудам доктора Дэвидсона, решив проверить, действительно ли описываемый Дэвидсоном экстракт может излечивать раковые заболевания.
Результаты проведенных им экспериментов показали, что экстракт на самом деле способствует уменьшению опухолей. Проведенные в 1992 году исследования ФРФ и опубликованные впоследствии в научном журнале показали, что Фактор Роста Фибробластов собирается в поврежденных участках организма. Исследования повреждений головного мозга показали, что с ФРФ сосредотачивается именно в тех участках мозга, которые были повреждены каким-либо образом (к примеру, вследствие удара головного мозга или при его сотрясении) и способствуют процессу восстановления и заживления», - говорит Доктор Стивен Петрисино.
Привожу только один наглядный совсем свежий пример, о том, как работает Ламинин и входящий у него Фактор роста Фибропластов: 7.7.13 Ирина Савчин\ Yelena Romanova: Ещё один результат.Мужчина,50 лет, "Недавно при травме у меня были сломаны 3 ребра. Сегодня провел 3 встречи с медиками, которые удивляются.смотря на заключение травматолога, и, щупая мои ребра.Хрящи на всех трех -полное восстановление! а, ведь, прошло всего12 дней. Кетанал(болеуталяющее) не колю уже два дня".
Теперь, друзья, вы больше знаете о том, что такое Фактор роста фибробластов и, как он важен для нашего здоровья и долголетия. . Свяжитесь со мной и я дам вам дополнительную информацию, отвечу на Ваши вопросы и помогу Вам приобрести и получить этот продукт в своем городе с СНГ. skype: georgi_ragimli тел.+380674805440 С искренним уважением и пожеланиями здоровья, Георгий
К этой группе относится большое семейство мультифункциональных полипептидов со свойствами митогенов; исходно полученное неверное наименование («Fibroblast Growth Factor”) традиционно закрепилось за всей группой. Основная функция состоит в стимулировании пролиферации и дифференцировки клеток эмбриональной мезодермальной и нейроэктодермальной природы. FGFs играют важную роль в процессах эмбрионального развития клеток, репарации, выживания нейронов, при сердечно-сосудистых патологиях, онкогенезе. К этому семейству относится также Фактор роста кератоцитов (KGF). Благодаря высокой степени связывания с гепарином семейство FGFs именуется также как Heparin-binding Cell Growth Factor family.
Структура. Общая характеристика. Первыми были выделены из гипофиза быка (Gospodarowicz, 1984) и идентифицированы как основной (basic FGF) и кислый (acid FGF) факторы. Они структурированы в комбинации по две полипептидные цепи, включающие 146 (basic FGF) и 140 (acid FGF) аминокислотных остатков; имеют 55% гомологию и МВ, соответственно, 16-24 и 15-18 кДа.
В настоящее время известно, по меньшей мере, 23 представителя семейства FGFs, из которых около 10 экспрессируются в структурах развивающегося мозга; при этом basic FGF (FGF-2) и FGF-15 «рассеяны», тогда как FGF-8 и FGF-17 экспрессируются в специфических зонах эмбрионального мозга.
Кислый Фактор (aFGF, FGF-1) обнаруживается преимущественно в нервной ткани, сетчатке, а также в костной ткани и остеосаркоме. Основной Фактор (bFGF, FGF-2), исследованный значительно больше, выполняет функции в нейрональных структурах (гипоталамус, сетчатка глаз и др.), в секретирующих органах (гипофиз, тимус, кора надпочечников), а также в почках, сердце, печени, клетках крови, многих видах опухолей. Оба фактора обладают хемотаксической активностью и стимулируют рост новых капилляров in vivo и in vitro. FGF-2 стимулирует заживление ран и используется в соответствующей терапии; ему приписывается важная роль в репарации нервных клеток после травмы мозга. На РИС. 3 представлено соотношение лигандов Эпидермального ростового фактора и соответствующих им типов рецепторов, а также их экспрессия в различных типах клеток и тканях взрослых животных и эмбрионов.
Рецепторы FGFs (5 изотипов) идентифицированы во многих тканях, включая раковые клетки молочной железы и карциному почек. Установлено, что генетические мутации трех из четырех FGFRs причастны к наследственным заболеваниям, связанным с развитием скелета. Рецепторы аFGF представляют новый тип тирозинкиназы, и их активация модулируется двухвалентными катионами или пирофосфатом.
Характеристика других представителей семейства FGFs.
FGF-4. Белок с МВ 22 кДа; идентифицирован в опухолевых клетках желудка, толстого кишечника, гепатоцеллюлярной карциноме, саркоме Капози. Имеет 42% гомологии и общие рецепторы с bFGF. В здоровых тканях взрослого организма не экспрессируется, однако, играет роль в регуляции эмбриогенеза; выполняет функцию митогенетического фактора для фибробластов и эндотелиальных клеток, промотируя ангиогенез.
FGF-5. Белок с МВ 27 кДа; имеет 45% гомологии с bFGF; экспрессируется в мозге зародышей и некоторых линиях опухолевых клеток.
FGF-7, или KGF (Фактор роста кератоцитов). Впервые получен из кератиноцитов. Структура на 39 % гомологична bFGF. МВ 22 кДа. Экспрессируется в фибробластах стромы, отсутствует в нормальных глиальных и эпителиальных клетках. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и других клеток эпителия.
FGF-9. Именуется также как Glial activating Factor (GAF); выделен из культуры клеток глиомы человека, митоген для фибробластов и олигодендроцитов. МВ 23 кДа.
FGF-10. Получен впервые из эмбриона крысы. Экспрессируется преимущественно в эмбриональных и взрослых клетках легочной ткани; служит митогеном для эпителиальных и эпидермальных клеток (но не для фибробластов). Играет важную роль в мозге, в развитии легких, заживлении ран.
FGF-17. Гепарин-связывающий фактор; преимущественно экспрессируется в мозге эмбрионов. МВ 22,6 кДа.
Новая информация о биологических и медицинских аспектах FGFs.
- · Как и большинство ростовых факторов, FGFs обнаруживают функциональную связь с другими нейрорегуляторами; установлено, что про - или антиапоптическая роль Фактора некроза опухоли (TNF-б) модулируется FGF-2 (Eves et al. 2001).
- · На модели инфаркта мозга, вызываемого окклюзией средней церебральной артерии, исследовалось влияние icv введения bFGF на размеры пораженной зоны и пролиферацию клеток. Basic FGF не влиял на размеры инфаркта мозга, но значительно увеличивал число пролиферирующих клеток (окраска бромдеоксиуридином) (Wada et al. 2003). На модели травматического повреждения мозга у мышей с дефицитом и, наоборот, сверхэкспрессией bFGF установлено, что на отдаленных сроках Фактор стимулировал нейрогенез и защищал нейроны в поврежденной зоне гиппокампа (Yoshimura et al. 2003). FGF-1 (aFGF) положительно влиял на регенерацию дорзальных корешков спинного мозга после их перерезки (Lee et al. 2004).
- · Активация допаминергических D2 рецепторов префронтальной коры и гиппокампа влияла на экспрессию гена FGF-2; данные оцениваются с точки зрения возможной роли Фактора в терапии нейродегенеративных заболеваний типа болезни Паркинсона (Fumagalli et al. 2003). На первичной культуре нейронов установлено, что наряду с IGF, FGF-2 тормозил нейротоксичность амилоидного бета-белка, связанную с активацией JNK, NADH-оксидазы и каспаз-9/3. Этот протективный механизм ассоциируется с возможной ролью FGF-2 в терапии болезни Альцгеймера (Tsukamoto et al. 2003).
- · В экспериментах на минисвиньях подтверждена возможная роль FGF-2 для улучшения перфузии миокарда в условиях длительного стеноза art. circumflex. Позитивное влияние FGF-2 было документировано в течение 3-месячного применения; эти результаты могут иметь значение для терапии ишемической болезни сердца (Biswas et al. 2004). Эти данные ассоциируются с механизмом ”инженерной” реконструкции васкулярной ткани, в которой FGF-2 способствует пролиферации и синтезу коллагена в обновляемых структурах культуры клеток аорты человека (Fu et al. 2004).
- · FGF-2 стимулирует развитие капилляров, а также морфогенез эндотелиальных клеток, опосредованный активацией рецепторов VEGFR1 и включением с-Akt-модулин/калмодулин- зависимого сигнала (Kanda et al. 2004).
К этой группе относится большое семейство мультифункциональных полипептидов со свойствами митогенов; исходно полученное неверное наименование («Fibroblast Growth Factor”) традиционно закрепилось за всей группой.
Основная функция состоит в стимулировании пролиферации и дифференцировки клеток эмбриональной мезодермальной и нейроэктодермальной природы. FGFs играют важную роль в процессах эмбрионального развития клеток, репарации, выживания нейронов, при сердечно-сосудистых патологиях, онкогенезе. К этому семейству относится также Фактор роста кератоцитов (KGF). Благодаря высокой степени связывания с гепарином семейство FGFs именуется также как Heparin-binding Cell Growth Factor family.
Структура. Общая характеристика. Первыми были выделены из гипофиза быка (Gospodarowicz, 1984) и идентифицированы как основной (basic FGF) и кислый (acid FGF) факторы. Они структурированы в комбинации по две полипептидные цепи, включающие 146 (basic FGF) и 140 (acid FGF) аминокислотных остатков; имеют 55% гомологию и МВ, соответственно, 16-24 и 15-18 кДа.
В настоящее время известно, по меньшей мере, 23 представителя семейства FGFs, из которых около 10 экспрессируются в структурах развивающегося мозга; при этом basic FGF (FGF-2) и FGF-15 «рассеяны», тогда как FGF-8 и FGF-17 экспрессируются в специфических зонах эмбрионального мозга.
Кислый Фактор (aFGF, FGF-1) обнаруживается преимущественно в нервной ткани, сетчатке, а также в костной ткани и остеосаркоме. Основной Фактор (bFGF, FGF-2), исследованный значительно больше, выполняет функции в нейрональных структурах (гипоталамус, сетчатка глаз и др.), в секретирующих органах (гипофиз, тимус, кора надпочечников), а также в почках, сердце, печени, клетках крови, многих видах опухолей. Оба фактора обладают хемотаксической активностью и стимулируют рост новых капилляров in vivo и in vitro. FGF-2 стимулирует заживление ран и используется в соответствующей терапии; ему приписывается важная роль в репарации нервных клеток после травмы мозга. На РИС. 3 представлено соотношение лигандов Эпидермального ростового фактора и соответствующих им типов рецепторов, а также их экспрессия в различных типах клеток и тканях взрослых животных и эмбрионов.
Рецепторы FGFs (5 изотипов) идентифицированы во многих тканях, включая раковые клетки молочной железы и карциному почек. Установлено, что генетические мутации трех из четырех FGFRs причастны к наследственным заболеваниям, связанным с развитием скелета. Рецепторы аFGF представляют новый тип тирозинкиназы, и их активация модулируется двухвалентными катионами или пирофосфатом.
Характеристика других представителей семейства FGFs.
FGF-4. Белок с МВ 22 кДа; идентифицирован в опухолевых клетках желудка, толстого кишечника, гепатоцеллюлярной карциноме, саркоме Капози. Имеет 42% гомологии и общие рецепторы с bFGF. В здоровых тканях взрослого организма не экспрессируется, однако, играет роль в регуляции эмбриогенеза; выполняет функцию митогенетического фактора для фибробластов и эндотелиальных клеток, промотируя ангиогенез.
FGF-5. Белок с МВ 27 кДа; имеет 45% гомологии с bFGF; экспрессируется в мозге зародышей и некоторых линиях опухолевых клеток.
FGF-7, или KGF (Фактор роста кератоцитов). Впервые получен из кератиноцитов. Структура на 39 % гомологична bFGF. МВ 22 кДа. Экспрессируется в фибробластах стромы, отсутствует в нормальных глиальных и эпителиальных клетках. Стимулирует пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов и других клеток эпителия.
FGF-9. Именуется также как Glial activating Factor (GAF); выделен из культуры клеток глиомы человека, митоген для фибробластов и олигодендроцитов.
МВ 23 кДа.
FGF-10. Получен впервые из эмбриона крысы. Экспрессируется преимущественно в эмбриональных и взрослых клетках легочной ткани; служит митогеном для эпителиальных и эпидермальных клеток (но не для фибробластов). Играет важную роль в мозге, в развитии легких, заживлении ран.
FGF-17. Гепарин-связывающий фактор; преимущественно экспрессируется в мозге эмбрионов. МВ 22,6 кДа.
РИС 3. РЕЦЕПТОРЫ FGF , ИХ ЛИГАНДЫ И ЭКСПРЕССИЯ В ТКАНЯХ
Новая информация о биологических и медицинских аспектах FGFs.
· Как и большинство ростовых факторов, FGFs обнаруживают функциональную связь с другими нейрорегуляторами; установлено, что про - или антиапоптическая роль Фактора некроза опухоли (TNF-α) модулируется FGF-2 (Eves et al. 2001).
· На модели инфаркта мозга, вызываемого окклюзией средней церебральной артерии, исследовалось влияние icv введения bFGF на размеры пораженной зоны и пролиферацию клеток. Basic FGF не влиял на размеры инфаркта мозга, но значительно увеличивал число пролиферирующих клеток (окраска бромдеоксиуридином) (Wada et al. 2003). На модели травматического повреждения мозга у мышей с дефицитом и, наоборот, сверхэкспрессией bFGF установлено, что на отдаленных сроках Фактор стимулировал нейрогенез и защищал нейроны в поврежденной зоне гиппокампа (Yoshimura et al. 2003). FGF-1 (aFGF) положительно влиял на регенерацию дорзальных корешков спинного мозга после их перерезки (Lee et al. 2004).
· Активация допаминергических D2 рецепторов префронтальной коры и гиппокампа влияла на экспрессию гена FGF-2; данные оцениваются с точки зрения возможной роли Фактора в терапии нейродегенеративных заболеваний типа болезни Паркинсона (Fumagalli et al. 2003). На первичной культуре нейронов установлено, что наряду с IGF, FGF-2 тормозил нейротоксичность амилоидного бета-белка, связанную с активацией JNK, NADH-оксидазы и каспаз-9/3. Этот протективный механизм ассоциируется с возможной ролью FGF-2 в терапии болезни Альцгеймера (Tsukamoto et al. 2003).
· В экспериментах на минисвиньях подтверждена возможная роль FGF-2 для улучшения перфузии миокарда в условиях длительного стеноза art. circumflex. Позитивное влияние FGF-2 было документировано в течение 3-месячного применения; эти результаты могут иметь значение для терапии ишемической болезни сердца (Biswas et al. 2004). Эти данные ассоциируются с механизмом ”инженерной” реконструкции васкулярной ткани, в которой FGF-2 способствует пролиферации и синтезу коллагена в обновляемых структурах культуры клеток аорты человека (Fu et al. 2004).