Транспортные системы лекарственных веществ. Механизмы всасывания Всасывание лекарственных веществ через биологические мембраны

Механизмы всасывания (механизмы транспорта лекарственных веществ) представлены на рис. 2.3.

Самый частый механизм транспорта лекарственных веществ – пассивная диффузия через мембраны клеток кишечной стенки (энтероцитов). Скорость всасывания в этом случае пропорциональна градиенту концентрации веществ и существенно зависит от их растворимости в мембране (наиболее легко путем пассивной диффузии всасываются липофильные неполярные вещества ).

Рис. 2.3.

А – диффузия; В – фильтрация; С – активный транспорт; D – пиноцитоз

Диффузии, как правило, подвергаются электролиты, находящиеся в недиссоциированном состоянии. Растворимость и степень ионизации лекарственного средства определяются pH содержимого желудка и кишечника. Необходимо подчеркнуть, что лекарственные средства путем пассивной диффузии хорошо всасываются и в прямой кишке, что служит основой для введения лекарственных средств ректальным путем. Виды пассивного транспорта представлены на рис. 2.4.

Рис. 2.4.

Вода, электролиты и малые гидрофильные молекулы (например, мочевина) транспортируются в кровь другим механизмом – фильтрацией через поры в эпителии кишечника. Фильтрация через поры имеет значение для всасывания лекарственных средств с молекулярной массой менее 100 Да и осуществляется по градиенту концентрации.

Использует специализированные механизмы клеточных мембран с затратой энергии для переноса определенных ионов или молекул против градиента концентрации. Он характеризуется избирательностью, насыщаемостью. При активном транспорте наблюдается конкуренция веществ за общий транспортный механизм (например, при усвоении некоторых витаминов и минеральных веществ). Степень всасывания зависит от дозы препарата, так как возможен феномен "насыщения белков-переносчиков". Особенности активного транспорта представлены на рис. 2.5.

Основной механизм всасывания ксенобиотиков (синтезированных лекарственных веществ) – пассивная диффузия. Для веществ природного происхождения, таких как аминокислоты, витамины, эссенциальные микроэлементы и др., в организме имеются специализированные активные транспортные механизмы. В этом случае основной путь усвоения – активный транспорт, а пассивная диффузия начинает играть роль только при очень высоких концентрациях.

Лекарственные вещества с большими молекулами или комплексы лекарственного вещества с крупной транспортной молекулой всасываются путем пиноцитоза . При этом происходит инвагинация мембраны клетки кишечного эпителия и образование пузырька (вакуоли), заполненного захваченной жидкостью вместе с лекарством. Вакуоль мигрирует по цитоплазме клетки к противоположной стороне и освобождает содержимое во внутреннюю среду организма. Однако пиноцитоз не имеет существенного значения для всасывания лекарственных средств и используется лишь

в редких случаях (например, при усвоении комплекса цианокобаламина с белком – внутренним фактором Кастла).

Рис. 2.5.

Современные технологии управляемого высвобождения в производстве лекарственных средств используют такие технологические приемы, как:

• использование вспомогательных веществ;
• гранулирование;
• микрокапсулирование;
• применение специального прессования;
• покрытие оболочками и т.д.

С их помощью можно изменять время распада таблетки, скорость растворения или выделения лекарственного вещества, место выделения и длительность нахождения в определенной зоне желудочно-кишечного тракта (над окном всасывания). А это, в свою очередь, определяет скорость и полноту всасывания, динамику концентрации лекарственного вещества в крови, т.е. биодоступность препарата. Для некоторых препаратов создают таблетки из микрочастиц с адгезивными свойствами, которые "приклеиваются" к слизистой оболочке, или таблетки, разбухающие в желудке настолько, что они плавают на поверхности и (или) не могут пройти через пилорический сфинктер в кишечник. На скорость распада таблеток в желудке влияет способ их производства. Так, обычные (прессованные) таблетки прочнее тритурационных (формованных). Скорость распада зависит и от вспомогательных веществ, используемых для придания необходимых свойств таблетируемой смеси (сыпучесть, пластичность, прессуемость, содержание влаги и т.д.).

Кишечнорастворимые таблетки получают путем покрытия их желудочно-резистентной оболочкой или прессованием гранул или микрокапсул, предварительно покрытых такими оболочками. При необходимости оболочки могут обеспечивать и более длительную задержку растворения, чем на 1 ч, который таблетка проводит в желудке. Оболочка может быть достаточно толстой, например сахарной, которая иногда имеет бо́льшую массу, чем ядро таблетки, содержащее лекарственное вещество. Тонкие пленочные оболочки (менее 10% от массы таблетки) могут выполняться из целлюлозы, полиэтиленгликолей, желатина, гуммиарабика и т.д. Подбором оболочки и введением дополнительных веществ можно достичь замедления нарастания концентрации активного вещества в крови, что важно для снижения риска развития нежелательной реакции, и (или) сдвинуть время достижения максимума на несколько часов, если требуется продлить действие препарата и тем самым сократить кратность приема в целях повышения комплаентности. Таблетки пролонгированного действия (ретард), например, обычно получают прессованием микрогранул лекарственного вещества в биополимерной оболочке или распределением в биополимер- ной матрице. При постепенном (послойном) растворении основы или оболочки высвобождаются очередные порции лекарственного вещества. Современные высокотехнологичные способы доставки позволяют достичь постепенного равномерного высвобождения лекарственного вещества, например за счет создания осмотического давления внутри капсулы с действующим веществом. На этом принципе созданы новые лекарственные формы известных препаратов нифедипина (Коринфар Уно), индапамида (Индапамид ретард-Тева), пирибедила (Проноран®) тамсулозина (Омник Окас), глипизида (Глибенез ретард), тразодона (Триттико). Управляемое (контролируемое) высвобождение может достигаться использованием в таблетках микрокапсул с лекарственным веществом, покрытых специальным полимером. После растворения внешнего слоя внутрь капсулы начинает поступать жидкость и но мере растворения ядра происходят постепенное высвобождение и диффузия лекарственного вещества через мембрану капсулы. Основным фактором, ограничивающим производство и использование подобных лекарственных форм, остается условие необходимости высвобождения всего действующего начала за время прохождения таблеткой основных мест всасывания лекарственных средств в желудочно- кишечном тракте – 4–5 ч.

В последние годы для доставки лекарств применяют системы наночастиц. Наночастицы липидов (липосомы) имеют очевидные преимущества в связи с высокой степенью биосовместимости и универсальностью. Эти системы позволяют создавать фармацевтические препараты для местного, орального, ингаляционного или парентерального пути введения. Проверенная безопасность и эффективность лекарств на основе липосом сделали их привлекательными кандидатами для фармацевтических препаратов, а также вакцин, диагностических средств и нутрицевтики. Липосома в клетке показана на рис. 2.6. Липосомы похожи на пузырьки, которые состоят из многих, нескольких или только одного фосфолипидного бислоя. Полярный характер ядра позволяет улучшить доставку полярных молекул лекарственных веществ, которые необходимо инкапсулировать. Лекарство, инкапсулированное в липосому, представлено на рис. 2.7. Амфифильные и липофильные молекулы растворяются в фосфолипидном бислое в соответствии с их сродством к фосфолипидам. Формирование двухслойных ниосом возможно при участии неионных ПАВ вместо фосфолипидов.

Рис. 2.6.

Рис. 2.7.

Особые технологические проблемы ставят перед разработчиками комбинированные препараты, содержащие несколько активных веществ, требующих для оптимального всасывания различных условий. Разумеется, если требования к месту и времени усвоения для компонентов одинаковы, можно просто таблетировать смесь или при необходимости (например, для ограничения контакта между компонентами при хранении) предварительно гранулировать и капсулировать компоненты. Если компонентам требуются различные отделы ЖКТ для оптимального всасывания, то таблетки прессуют из гранул с разными скоростями растворения. В этом случае возможно также использование технологий многослойного таблетирования или контролируемого высвобождения. Обычно в состав комбинированного лекарственного средства не включают компоненты, отрицательно влияющие на сохранность, усвоение или фармакологическое действие друг друга.

Если компоненты комплексного препарата должны усваиваться в разное время (но в одном месте желудочно-кишечного тракта), то альтернативы раздельному приему нет.

Сублингвальное введение используют для нитроглицерина, потому что препарат немедленно поступает в общий кровоток, минуя кишечную стенку и печень. Однако большинство лекарств нельзя принимать таким способом, потому что они менее активны или обладают раздражающим действием.

Ректальное введение используют в тех случаях, когда больной не может принимать лекарство внутрь из-за тошноты, неспособности глотать или если ему нельзя есть (например, после операции). В ректальной свече ЛС смешано с легкоплавким веществом, которое растворяется после введения в прямую кишку. Тонкая слизистая оболочка прямой кишки хорошо снабжается кровью, поэтому препарат всасывается быстро, минуя печень при первом прохождении.

Инъекционный путь (парентеральное введение ) включает подкожный, внутримышечный и внутривенный способы введения лекарств. В противоположность пероральному введению лекарства, вводимые парентерально, попадают в кровеносное русло, минуя кишечную стенку и печень, поэтому такое введение сопровождается более быстрой и воспроизводимой реакцией. Парентеральное введение используют для следующих ситуаций: больной не может принимать препараты внутрь, ЛС должно попасть в организм быстро и в определенной дозе, а также оно плохо или непредсказуемо всасывается.

При подкожных инъекциях иглу вводят под кожу, и ЛС поступает в капилляры, а затем уносится кровотоком. Подкожное введение используют для многих белковых препаратов, например инсулина, который при приеме внутрь переваривается в ЖКТ. Лекарства для таких инъекций могут представлять собой суспензии или относительно нерастворимые комплексы: это необходимо, чтобы замедлить их поступление в кровь (от нескольких часов до нескольких суток и дольше) и уменьшить частоту введения.

Если надо ввести большой объем ЛС, внутримышечные инъекции предпочтительнее подкожных инъекций. Для таких инъекций используют более длинную иглу.

При внутривенных инъекциях иглу вводят непосредственно в вену. Это труднее выполнить технически по сравнению с другими способами введения, особенно у людей с тонкими, подвижными или склерозированными венами. Внутривенный путь введения однократно инъекционно или непрерывно капельно является самым лучшим способом доставить лекарство по назначению быстро и в точной дозе.

Трансдермальное введение используют для ЛС, которые можно вводить в организм с помощью пластыря, прикладываемого к коже. Такие лекарства, иногда смешанные с химическими веществами, облегчающими проникновение через кожу, попадают в кровоток без инъекции медленно и непрерывно в течение многих часов, дней и даже недель. Однако у некоторых людей на коже в месте контакта с пластырем появляется раздражение. Кроме того, при таком введении лекарство может поступать через кожу недостаточно быстро. Трансдермально вводят только препараты, назначаемые в относительно небольших суточных дозах, например нитроглицерин (от стенокардии), никотин (для отвыкания от курения) и фентанил (для облегчения боли).

Некоторые лекарства, например газы, применяемые для общего наркоза, и средства для лечения бронхиальной астмы в виде аэрозоля, можно вводить в организм ингаляционным путем (вдыханием). Они попадают в легкие и оттуда поступают в кровоток. Так принимают относительно немногие препараты.

Константа скорости абсорбции (К а) характеризует скорость поступления из места введения в кровь.

Схема фармакокинетики лекарственных средств представлена на рис. 2.8.

Рис. 2.8. Фармакокинетика лекарственных средств (схема)

Распределение, метаболизм, выведение лекарственных средств

Распределение изменяется при повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера (менингит, энцефалит, ЧМТ, шок, прием кофеина, эуфиллина) и снижении проницаемости гематоэнцефалического барьера (преднизолон, инсулин).

Гидрофильные соединения хуже проникают через гематоэнцефалический барьер (меньше частота побочных действий на ЦНС).

Распределение изменяется при избыточном накоплении лекарства в тканях (липофильные соединения) в случаях ожирения. Объем распределения препарата (V d) характеризует степень его захвата тканями из плазмы (сыворотки) крови. V d (V d = D/C 0) – условный объем жидкости, в котором нужно растворить всю попавшую в организм дозу препарата (D ), чтобы мв сыворотке крови (С0). Распределение изменяется при гипопротеинемии (гепатит, голодание, гломерулонефрит, пожилой возраст), гиперпротеинемии (болезнь Крона, ревматоидный артрит), гипербилирубинемии.

Фазы биотрансформации лекарственных средств представлены на рис. 2.9. Метаболизм липофильных препаратов изменяется при патологии печени (необходимо снижать дозу препаратов или кратность приемов), одновременном назначении нескольких лекарственных препаратов. Многие витамины, в частности витамин В6, являются кофакторами ферментов, метаболизирующих лекарственные средства. Так, продукты, богатые витамином В6, увеличивают скорость расщепления леводопы. Это снижает концентрацию допамина в крови. Уменьшается выраженность эффектов противопаркинсонических препаратов. С другой стороны, дефицит витамина В6 может снизить интенсивность метаболизма таких препаратов, как изониазид и др.

Общий клиренс препарата (С1 t) характеризует скорость очищения организма от лекарственного препарата. Выделяют почечный (Сlr) и внепочечный (Cl er) клиренсы, которые отражают выведение лекарственного вещества соответственно с мочой и другими путями (прежде всего с желчью). Общий клиренс является суммой почечного и внепочечного клиренса. Период полувыведения (T 1/2) – время, необходимое для уменьшения вдвое концентрации препарата в крови, зависит от константы скорости элиминации (T 1/2 = 0,693/K el). Константы скорости элиминации (К еl) и экскреции (К ел) характеризуют соответственно скорость исчезновения препарата из организма путем биотрансформации и выведения, скорость выведения с мочой, калом, слюной и др. Элиминация гидрофобных препаратов изменяется при патологии печени (необходимо снижать дозу препаратов или кратность приемов), сердечной недостаточности.

Элиминация препаратов изменяется при одновременном назначении лекарственных препаратов, тормозящих активность микросомальных ферментов печени (циметидин) Экскреция гидрофильных препаратов изменяется при изменениях pH мочи, снижении активной канальцевой секреции (гипоксия, инфекция, интоксикация). Реабсорбция и секреция электролитов и неэлектролитов в нефроне представлены на рис. 2.10.

• Кузнецова Н. В. Клиническая фармакология. М., 2013.
• Катцунг Б. Г. Базисная и клиническая фармакология. М.: Бином, 1998.

Большинство процессов жизнедеятельности, таких, как всасывание, выделение, проведение нервного импульса, мышечное сокращение, синтез АТФ, поддержание постоянства ионного состава и содержания воды связано с переносом веществ через мембраны. Этот процесс в биологических системах получил название транспорта . Обмен веществ между клеткой и окружающей её средой происходит постоянно. Механизмы транспорта веществ в клетку и из неё зависят от размеров транспортируемых частиц. Малые молекулы и ионы транспортируются клеткой непосредственно через мембрану в форме пассивного и активного транспорта.

Пассивный транспорт осуществляется без затрат энергии, по градиенту концентрации путем простой диффузии, фильтрации, осмоса или облегченной диффузии.

Диффузия – проникновение веществ через мембрану по градиенту концентрации (из области, где их концентрация выше, в область, где их концентрация ниже); этот процесс происходит без затрат энергии вследствие хаотического движения молекул. Диффузный транспорт веществ (вода, ионы) осуществляется при участии интегральных белков мембраны, в которых имеются молекулярные поры (каналы, через которые проходят растворенные молекулы и ионы), либо при участии липидной фазы (для жирорастворимых веществ). С помощью диффузии в клетку проникают растворенные молекулы кислорода и углекислого газа, а также яды и лекарственные препараты.

Рис. Виды транспорта через мембрану.1 – простая диффузия; 2 – диффузия через мембранные каналы; 3 – облегченная диффузия с помощью белков-переносчиков; 4 – активный транспорт.

Облегченная диффузия. Транспорт веществ через липидный бислой с помощью простой диффузии совершается с малой скоростью, особенно в случае заряженных частиц, и почти не контролируется. Поэтому в процессе эволюции для некоторых веществ появились специфические мембранные каналы и мембранные переносчики, которые способствуют повышению скорости переноса и, кроме того, осуществляют селективный транспорт. Пассивный транспорт веществ с помощью переносчиков называется облегченной диффузией . Специальные белки-переносчики (пермеаза) встроены в мембрану. Пермеазы избирательно связываются с тем или иным ионом или молекулой и переносят их через мембрану. При этом частицы перемещаются быстрее, чем при обычной диффузии.

Осмос – поступление в клетки воды из гипотонического раствора .

Фильтрация - просачивание веществ поры в сторону меньших значений давления. Примером фильтрации в организме является перенос воды через стенки кровеносных сосудов, выдавливание плазмы крови в почечные канальцы.

Рис. Движение катионов по электрохимическому градиенту.

Активный транспорт. Если бы в клетках существовал только пассивный транспорт, то концентрации, давления и др. величины вне и внутри клетки сравнялись бы. Поэтому существует другой механизм, работающий в направлении против электрохимического градиента и происходящий с затратой энергии клеткой. Перенос молекул и ионов против электрохимического градиента, осуществляемый клеткой за счет энергии метаболических процессов, называется активным транспортом.Он присущ только биологическим мембранам. Активный перенос вещества через мембрану происходит за счет свободной энергии, высвобождающейся в ходе химических реакций внутри клетки. Активный транспорт в организме создает градиенты концентраций, электректрических потенциалов, давлений, т.е. поддерживает жизнь в организме.

Активный транспорт заключается в перемещении веществ против градиента концентрации с помощью транспортных белков (порины, АТФ-азы и др.), образующих мембранные насосы, с затратой энергии АТФ (калий-натриевый насос, регуляция концентрации в клетках ионов кальция и магния, поступление моносахаридов, нуклеотидов, аминокислот). Изучены 3 основные системы активного транспорта, которые обеспечивают перенос ионов Na, K, Ca, H через мембрану.

Механизм. Ионы К + и Na + неравномерно распределены по разные стороны мембраны: концентрация Na + снаружи > ионов K + , а внутри клетки K + > Na + . Эти ионы диффундируют через мембрану по направлению электрохимического градиента, что приводит к его выравниванию. Na-K насосы входят в состав цитоплазматических мембран и работают за счет энергии гидролиза молекул АТФ с образованием молекул АДФ и неорганического фосфата Ф н : АТФ=АДФ+Ф н. Насос работает обратимо: градиенты концентраций ионов способствуют синтезу молекул АТФ из мол-л АДФ и Ф н: АДФ+Ф н =АТФ.

Na + /К + -насос представляет собой трансмембранный белок, способный к конформационным изменениям, вследствие чего он может присоединять как «K + », так и «Na + ». За один цикл работы насос выводит из клетки три «Na + » и заводит два «К + » за счет энергии молекулы АТФ. На работу натрий-калиевого насоса тратится почти треть всей энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки.

Через мембрану могут переноситься не только отдельные молекулы, но и твердые тела (фагоцитоз ), растворы (пиноцитоз ). Фагоцитоз – захват и поглощение крупных частиц (клеток, частей клеток, макромолекул) и пиноцитоз – захват и поглощение жидкого материала (раствор, коллоидный раствор, суспензия). Образующиеся пиноцитозные вакуоли имеют размеры от 0,01 до 1-2 мкм. Затем вакуоль погружается в цитоплазму и отшнуровывается. При этом стенка пиноцитозной вакуоли полностью сохраняет структуру породившей ее плазматической мембраны.

Если вещество транспортируется внутрь клетки, то такой вид транспорта называется эндоцитозом (перенос в клетку путем прямого пино-или фагоцитоза), если наружу, то – экзоцитозом (перенос из клетки путем обратного пино - или фагоцитоза). В первом случае на наружной стороне мембраны образуется впячивание, которое постепенно превращается в пузырек. Пузырек отрывается от мембраны внутри клетки. Такой пузырек содержит в себе транспортируемое вещество, окруженное билипидной оболочкой (везикулой). В дальнейшем везикула сливается с какой-нибудь клеточной органеллой и выпускает в неё своё содержимое. В случае экзоцитоза процесс происходит в обратной последовательности: везикула подходит к мембране с внутренней стороны клетки, сливается с ней и выбрасывает своё содержимое в межклеточное пространство.

Пиноцитоз и фагоцитоз – принципиально сходные процессы, в которых можно выделить четыре фазы: поступление веществ путем пино-или фагоцитоза, их расщепление под действием ферментов выделяемых лизосомами, перенос продуктов расщепления в цитоплазму (вследствие изменения проницаемости мембран вакуолей) и выделение наружу продуктов обмена. К фагоцитозу способны многие простейшие, некоторые лейкоциты. Пиноцитоз наблюдается в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелии кровеносных капилляров.

Транспорт лекарств в организме к месту приложения их действия осуществляется жидкими тканями организма – кровью и лимфой. В крови лекарство может находиться в свободном состоянии и в состоянии, связанном с белками и форменными элементами крови. Фармакологически активным, т.е. способным проникать из крови в ткани-мишени и вызывать эффект, является свободная фракция лекарства.

Связанная фракция лекарства представляет собой неактивное депо лекарства и обеспечивает более длительное его существование в организме.

Как правило, оснóвные лекарства связываются с кислым a 1 -гликопротеинами плазмы крови, а кислые лекарства транспортируются на альбуминах. Некоторые лекарственные средства (гормональные, витаминные или медиаторные вещества) могут транспортироваться на специфических белках переносчиках (тироксин-связывающий глобулин, транстеритин, секс-глобулин и др.). Некоторые лекарства могут связываться и транспортироваться на ЛПНП или ЛПВП.

В зависимости от способности связываться с белками все лекарственные средства можно разделить на 2 класса:

· Класс I: Лекарственные средства, которые применяются в дозах меньших, чем число мест их связывания на белках. Такие лекарства в крови практически полностью (на 90-95%) связаны с белком и доля свободной их фракции невелика;

· Класс II: Лекарственные средства, которые применяют в дозах больших, чем число мест их связывания на белках. Такие лекарственные средства в крови находятся преимущественно в свободном состоянии и доля связанной их фракции не превышает 20-30%.

Если пациенту, принимающему лекарство из класса I, которое на 95% связано с белком (например, толбутамид) одновременно ввести другое лекарство, оно начнет конкурировать за места связывания и вытеснит часть первого лекарства. Даже если предположить, что доля вытесненного лекарства составит всего 10% уровень свободной фракции лекарства из класса I составит 5+10=15%, т.е. увеличится в 3 раза (!) и риск развития токсических эффектов у такого пациента будет весьма велик.

Если пациент принимает лекарство из класса II, которое на 30% связано с белком, то при вытеснении 10% за счет назначения другого лекарства, свободная фракция составит всего 70+10=80% или возрастет в 1,14 раза.

Схема 3. Связывание лекарственного средства I класса и II класса с альбумином, в том случае, когда они назначаются по отдельности и совместно. А. I класс лекарственных средств. Доза лекарства меньше, чем число доступных мест связывания. Большая часть молекул лекарства связана с альбумином и концентрация свободной фракции лекарственного средства низкая.

В. II класс лекарственных средств. Доза больше, чем число доступных мест связывания. Большинство молекул альбумина содержат связанное лекарство, но концентрация свободной его фракции все еще остается значительной.

С. Совместное назначение I и II класса лекарственных средств. При одновременном введении происходит вытеснение лекарства I класса из связи с белком и уровень его свободной фракции возрастает.

Таким образом, лекарства, которые в значительной мере связаны с белком обладают более длительным эффектом, но могут вызывать развитие токсических реакций, если на фоне их приема пациенту проводят назначение дополнительного лекарства, без коррекции дозы первого средства.

Некоторые лекарства находятся в крови в связанном с форменными элементами состоянии. Например, на эритроцитах переносится пентоксифиллин, а на лейкоцитах - аминокислоты, некоторые макролиды.

Распределением лекарственных средств называют процесс его распространения по органам и тканям после того, как он поступит в системный кровоток. Именно распределение лекарств обеспечивает его попадание к клеткам-мишеням. Распределение лекарств зависит от следующих факторов:

· Природы лекарственного вещества – чем меньше размеры молекулы и липофильнее лекарство, тем быстрее и равномернее его распределение.

· Размеров органов – чем больше размер органа, тем больше лекарственного средства может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций. Например, объем скелетных мышц очень велик, поэтому концентрация лекарства в них остается низкой даже после того, как произошла абсорбция значительного количества лекарства. Напротив, объем головного мозга ограничен и поступление в него даже небольшого количества лекарства сопровождается резким повышением его концентрации в ткани ЦНС и исчезновению градиента.

· Кровоток в органе. В хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная). Если лекарственное средство быстро подвергается разрушению, то в плохо перфузируемых тканях его концентрация может так и не повысится.

· Наличие гистогематических барьеров (ГГБ). ГГБ называют совокупность биологических мембран между стенкой капилляра и тканью, которую он кровоснабжает. Если ткань имеет плохо выраженный ГГБ, то лекарство легко проникает через него. Такая ситауция имеет место в печени, селезенке, красном костном мозге, где имеются капилляры синусоидного типа (т.е. капилляры, в стенке которых имеются отверстия – фенестры). Напротив, в ткани с плотными ГГБ распределение лекарств происходит весьма плохо и возможно лишь для высоколипофильных соединений. Наиболее мощными ГГБ в организме человека являются:

[ Гемато-энцефалический барьер – барьер между кровеносными капиллярами и тканью мозга. Покрывает всю мозговую ткань за исключением гипофиза и дна IV желудочка. При воспалении проницаемость барьера резко возрастает.

[ Гемато-офтальмический барьер – барьер между капиллярами и тканями глазного яблока;

[ Гемато-тиреоидный барьер – барьер между капиллярами и фолликулами щитовидной железы;

[ Гемато-плацентарный барьер – разделяет кровообращение матери и плода. Один из самых мощных барьеров. Практически не пропускает лекарственные вещества с Mr>600 Да вне зависимости от их липофильности. Проницаемость барьера повышается с 32-35 нед беременности. Это связано с его истончением.

[ Гемато-тестикулярный барьер – барьер, который разделяет кровеносные сосуды и ткани яичек.

· Связывание лекарства с белками плазмы. Чем больше связанная фракция лекарства, тем хуже его распределение в ткани. Это связано с тем, что покидать капилляр могут лишь свободные молекулы.

· Депонирование лекарства в тканях. Связывание лекарства с белками тканей способствует его накоплению в них, т.к. снижается концентрация свободного лекарства в периваскулярном пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями.

Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (V d). Кажущийся объем распределения – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови. Т.о. V d равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:

.

Рассмотрим две гипотетические ситуации (см. схему 4). Некое вещество А практически не связывается с макромолекулами (жирные извилистые линии на схеме) как в сосудистом, так и во внесосудистом компартментах гипотетического организма. Поэтому вещество А свободно диффундирует между этими двумя компартментами. При введении 20 ЕД вещества в организм состояние устойчивого равновесия возникает при концентрации в крови вещества А в 2 ЕД/л и объем распределения, соответственно, равен 10 л. Вещество В, напротив, прочно связывается с белками крови, диффузия вещества существенно ограничена. При установлении равновесия, только 2 ЕД от общего количества вещества В диффундируют в экстраваскулярный объем, а остальные 18 ЕД остаются в крови и объем распределения составляет 1,1 л. В каждом случае общее количество лекарства в организме одинаковое (20 ЕД), но рассчитанные объемы распределения, как это легко видеть, очень различны.

Схема 4. Влияние связывания веществ тканями на объем их распределения. Пояснения в тексте.

Таким образом, чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани. У человека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л (см. схему 5). Тогда, если:

[ V d =3-4 л, то все лекарство распределено в крови;

[ V d <14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

[ V d =14-48 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме;

[ V d >48 л, то все лекарство находится преимущественно во внеклеточном пространстве.

Схема 5. Относительная величина различных объемов жидких сред организма, где происходит распределение лекарственных средств у человека массой 70 кг.

Кажущийся объем распределения часто применяют при планировании режима дозирования для расчета нагрузочных доз (D н ) и их коррекции. Нагрузочной называют дозу лекарства, которая позволяет полностью насытить организм лекарственным средством и обеспечить в крови его терапевтическую концентрацию:

ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВ

Элиминацией лекарств (лат. elimino – выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.

Глава 1

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетические процессы - всасывание, рас­пределение, депонирование, биотрансформация и выве­дение - связаны с проникновением ЛВ через биологи­ческие мембраны (в основном через цитоплазматические мембраны клеток). Существуют следующие способы про­никновения веществ через биологические мембраны: пас­сивная диффузия, фильтрация, активный транспорт, об­легченная диффузия, пиноцитоз (рис. 1.1).

^ Пассивная диффузия. Путем пассивной диффузии ве­щества проникают через мембрану по градиенту концен­трации (если концентрация вещества с одной стороны мембраны выше, чем с другой, вещество перемещается через мембрану от большей концентрации к меньшей). Этот процесс не требует затраты энергии. Поскольку био­логические мембраны в основном состоят из липидов, таким способом через них легко проникают вещества, растворимые в липидах и не имеющие заряда, т.е. л и -пофильные неполярные вещества. И напро­тив, гидрофильные полярные соединения непосредствен­но через липиды мембран практически не проникают.

Если Л В являются слабыми электролитами - слабыми кислотами или слабы­ми основаниями, то проникновение таких веществ через мембраны зависит от степени их ионизации, так как путем пассивной диффузии через двойной липид-ный слой мембраны легко проходят только неионизированные (незаряженные) молекулы вещества.

Степень ионизации слабых кислот и слабых оснований определяется:

1. 
   значениями рН среды;
2. 
   константой ионизации (К а) веществ.

Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде, а сла­бые основания - в кислой. ^ Ионизация слабых кислот

НА ^ Н + + А~

Щелочная среда

Ионизация слабых оснований

ВН + ^ В + Н +

Константа ионизации характеризует способность вещества к ионизации при определенном значении рН среды. На практике для характеристики способности веществ к ионизации используют показатель рК а, который является отрицатель­ным логарифмом K a (-lg K a). Показатель рК а численно равен значению рН среды, при котором ионизирована половина молекул данного вещества. Значения рК а слабых кислот, так же как и слабых оснований, варьируют в широких пределах. Чем меньше рК а слабой кислоты, тем легче она ионизируется даже при относи­тельно низких значениях рН среды. Так, ацетилсалициловая кислота (рК а = 3,5) при рН 4,5 ионизирована более чем на 90%, в то же время степень иониза­ции аскорбиновой кислоты (рК а =11,5) при том же значении рН составляет доли % (рис. 1.2). Для слабых оснований существует обратная зависимость. Чем выше рК а слабого основания, тем в большей степени оно ионизировано даже при отно­сительно высоких значениях рН среды.

Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона-Гассельбальха:

Эта формула позволяет определить, какова будет степень проникновения ЛВ (слабых кислот или слабых оснований) через мембраны, разделяющие среды орга­низма с различными значениями рН, например при всасывании Л В из желудка (рН 2) в плазму крови (рН 7,4).

Пассивная диффузия гидрофильных полярных веществ возмож­на через водные поры (см. рис. 1.1). Это белковые молекулы в мембране клеток, проницаемые для воды и растворенных в ней веществ. Однако диаметр водных пор невелик (порядка 0,4 нм) и через них могут проникать только небольшие гид­рофильные молекулы (например, мочевина). Большинство гидрофильных лекар­ственных веществ, диаметр молекул которых составляет более 1 нм, через водные поры в мембране клеток не проходят. Поэтому большинство гидрофильных ле­карственных веществ не проникают внутрь клеток.

Фильтрация - этот термин используют как по отношению к проникновению гидрофильных веществ через водные поры в мембране клеток, так и по отноше­нию к их проникновению через межклеточные промежутки. Фильт­рация гидрофильных веществ через межклеточные промежутки происходит под гидростатическим или осмотическим давлением. Этот процесс имеет существен­ное значение для всасывания, распределения и выведения гидрофильных Л В и зависит от величины межклеточных промежутков.

Так как межклеточные промежутки в различных тканях не одинаковы по ве­личине, гидрофильные ЛВ при различных путях введения всасываются в неоди­наковой степени и распределяются в организме неравномерно. Например, про-

Межутки между эпителиальными клетками слизистой оболочки кишечника неве­лики, что затрудняет всасывание гидрофильных Л В из кишечника в кровь.

Промежутки между эндотелиальными клетками сосудов периферических тка­ней (скелетных мышц, подкожной клетчатки, внутренних органов) имеют доста­точно большие размеры (порядка 2 нм) и пропускают большинство гидрофиль­ных Л В, что обеспечивает достаточно быстрое проникновение Л В из тканей в кровь и из крови в ткани. В то же время в эндотелии сосудов мозга межклеточные промежутки отсутствуют. Эндотелиальные клетки плотно прилегают к друг дру­гу, образуя барьер (гематоэнцефалический барьер), препятствующий проникно­вению гидрофильных полярных веществ из крови в мозг (рис. 1.3).

^ Активный транспорт осуществляется с помощью специальных транспортных систем. Обычно это белковые молекулы, которые пронизывают мембрану клетки (см. рис. 1.1). Вещество связывается с белком-переносчиком с наружной сторо­ны мембраны. Под влиянием энергии АТФ происходит изменение конформации белковой молекулы, что приводит к уменьшению силы связывания между пере­носчиком и транспортируемым веществом и высвобождению вещества с внут­ренней стороны мембраны. Таким образом в клетку могут проникать некоторые гидрофильные полярные вещества.

Активный транспорт веществ через мембрану обладает следующими характе­ристиками: специфичностью (транспортные белки избирательно связывают и пе-

Реносят через мембрану только определенные вещества), насыщаемостью (при связывании всех белков-переносчиков количество вещества, переносимого че­рез мембрану, не увеличивается), происходит против градиента концентрации, требует затраты энергии (поэтому угнетается метаболическими ядами).

Активный транспорт участвует в переносе через клеточные мембраны таких ве­ществ, необходимых для жизнедеятельности клеток, как аминокислоты, сахара, пиримидиновые и пуриновые основания, железо, витамины. Некоторые гидрофиль­ные лекарственные вещества проникают через клеточные мембраны с помощью активного транспорта. Эти Л В связываются с теми же транспортными системами, которые осуществляют перенос через мембраны вышеперечисленных соединений.

^ Облегченная диффузия - перенос веществ через мембраны с помощью транс­портных систем, который осуществляется по градиенту концентрации и не требу­ет затраты энергии. Так же, как активный транспорт, облегченная диффузия - это специфичный по отношению к определенным веществам и насыщаемый процесс. Этот транспорт облегчает поступление в клетку гидрофильных полярных веществ. Таким образом через мембрану клеток может транспортироваться глюкоза.

Кроме белков-переносчиков, которые осуществляют трансмембранный перенос веществ внутрь клетки, в мембранах многих клеток есть транспортные белки - Р-гликопротеины, способствующие удалению из клеток чужеродных соединений. Р-гликопротеиновый насос обнаружен в эпителиальных клетках кишечника, в эндотелиальных клетках сосудов мозга, образующих гематоэнцефалический ба­рьер, в плаценте, печени, почках и других тканях. Эти транспортные белки пре­пятствуют всасыванию некоторых веществ, их проникновению через гистогема-тические барьеры, влияют на выведение веществ из организма.

Пиноцитоз (от греч. pino - пью). Крупные молекулы или агрегаты молекул со­прикасаются с наружной поверхностью мембраны и окружаются ею с образова­нием пузырька (вакуоли), который отделяется от мембраны и погружается внутрь клетки. Далее содержимое пузырька может высвобождаться внутри клетки или с другой стороны клетки наружу путем экзоцитоза.

^ 1.1. ВСАСЫВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Всасывание (абсорбция, от лат. absorbeo - всасываю) - процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровь и/или лимфатическую си­стему. Всасывание Л В начинается сразу после введения Л В в организм. От того, каким путем Л В вводится в организм, зависит скорость и степень его всасыва­ния, а в конечном итоге скорость наступления эффекта, его величина и продол­жительность.

^ Пути введения лекарственных средств

Различают энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (ми­нуя пищеварительный тракт) пути введения лекарственных средств.

А. Энтеральные пути введения

К энтеральным (от греч. ento - внутри и enteron - кишка) путям введения от­носятся:

• 
  сублингвальный (под язык);
• 
  трансбуккальный (за щеку);

• 
  пероральный (внутрь, per os)\
• 
  ректальный (через прямую кишку, per rectum ).

Сублингвальное и трансбуккальное введение. При сублингвальном и трансбук-кальном путях введения через слизистую оболочку ротовой полости хорошо вса­сываются липофильные неполярные вещества (всасывание происходит путем пассивной диффузии) и относительно плохо - гидрофильные полярные.

Сублингвальный и трансбуккальный пути введения имеют ряд положитель­ных черт:

• 
  они просты и удобны для больного;

• 
  вещества, введенные сублингвально или трансбуккально, не подвергаются воздействию хлористоводородной кислоты;
• 
  вещества попадают в общий кровоток, минуя печень, что предотвращает их преждевременное разрушение и выделение с желчью, т. е. устраняется так назы­ваемый эффект первого прохождения через печень (см. стр. 32);
• 
  вследствие хорошего кровоснабжения слизистой оболочки полости рта вса­сывание Л В происходит довольно быстро, что обеспечивает быстрое развитие эф­фекта. Это позволяет использовать такие пути введения при неотложных состоя­ниях.

Однако из-за небольшой всасывающей поверхности слизистой оболочки по­лости рта сублингвально или трансбуккально можно вводить только высокоак­тивные вещества, применяемые в небольших дозах, такие как нитроглицерин, некоторые стероидные гормоны. Так, для устранения приступа стенокардии суб­лингвально применяют таблетки, содержащие 0,5 мг нитроглицерина - эффект наступает через 1-2 мин.

Пероральное введение. При введении лекарственных средств внутрь основным механизмом всасывания ЛВ является пассивная диффузия - таким образом лег­ко всасываются неполярные вещества. Всасывание гидрофильных полярных ве­ществ ограничено из-за небольшой величины межклеточных промежутков в эпи­телии ЖКТ. Немногие гидрофильные Л В (леводопа, производное пиримидина - фторурацил) всасываются в кишечнике путем активного транспорта.

Всасывание слабокислых соединений (ацетилсалициловой кислоты, барбиту­ратов и др.) начинается уже в желудке, в кислой среде которого большая часть вещества неионизирована. Но в основном всасывание всех ЛВ, включая слабые кислоты, происходит в кишечнике. Этому способствует большая всасывающая поверхность слизистой оболочки кишечника (200 м 2) и ее интенсивное крово­снабжение. Слабые основания всасываются в кишечнике лучше, чем слабые кислоты, так как в щелочной среде кишечника слабые основания в основном на­ходятся в неионизированной форме, что облегчает их проникновение через мем­браны эпителиальных клеток.

На всасывание лекарственных веществ оказывает также влияние их способ­ность растворяться в воде (для достижения места всасывания вещества должны растворяться в содержимом кишечника), размер частиц вещества и лекарствен­ная форма, в которой его назначают. При применении твердых лекарственных форм (таблеток, капсул) большое значение имеет скорость, с которой они распа­даются в кишечнике. Быстрая распадаемость таблеток (или капсул) способствует достижению более высокой концентрации вещества в месте всасывания. Для за­медления всасывания и создания более постоянной концентрации ЛВ использу­ют лекарственные формы с замедленным (контролируемым) высвобождением Л В. Таким образом можно получить препараты так называемого пролонгированного действия, которые в отличие от обычных препаратов действуют гораздо дольше

(блокатор кальциевых каналов нифедипин в обычных лекарственных формах на­значают 3 раза в сутки, а его пролонгированные формы 1-2 раза в сутки).

Принятые внутрь лекарственные вещества подвергаются воздействию хлори­стоводородной кислоты и пищеварительных ферментов желудочно-кишечного тракта. Так, например, бензилпенициллин разрушается хлористоводородной кис­лотой желудочного сока, а инсулин и другие вещества полипептидной структу­ры - протеолитическими ферментами. Чтобы избежать разрушения некоторых веществ под действием хлористоводородной кислоты желудочного сока, их на­значают в специальных лекарственных формах, а именно в виде таблеток или капсул с кислоторезистентным покрытием. Такие лекарственные формы без из­менения проходят через желудок и распадаются только в тонком кишечнике (ки-шечнорастворимые лекарственные формы).

На всасывание Л В в ЖКТ могут оказывать влияние и другие факторы. В част­ности, оно зависит от моторики ЖКТ. Так, всасывание многих ЛВ, в особенности слабых оснований (пропранолола, кодеина и др.), которые в щелочной среде ки­шечника находятся преимущественно в неионизированной форме, происходит более интенсивно при ускорении опорожнения желудка (например, при приме­нении гастрокинетика метоклопрамида). Обратный эффект наблюдается при вве­дении веществ, задерживающих опорожнение желудка, таких как М-холинобло-каторы (например, атропин). В то же время усиление моторики кишечника и, следовательно, ускорение продвижения содержимого по кишечнику может нару­шить всасывание медленно всасывающихся веществ.

Количество и качественный состав содержимого кишечника также влияют на всасывание ЛВ в ЖКТ. Составные компоненты пищи могут нарушать всасыва­ние лекарственных веществ. Так, кальций, содержащийся в большом количестве в молочных продуктах, образует с тетрациклиновыми антибиотиками плохо вса­сывающиеся комплексы. Таннин, содержащийся в чае, образует с препаратами железа нерастворимые таннаты. Некоторые лекарственные средства существен­но влияют на всасывание других ЛВ, назначаемых одновременно. Так, колес-тирамин (применяется при атеросклерозе для снижения уровня атерогенных липопротеинов) связывает в кишечнике желчные кислоты и таким образом пре­пятствует всасыванию жирорастворимых соединений, в частности витаминов К, А, Е, D. Кроме того, он препятствует всасыванию тироксина, варфарина и не­которых других ЛВ.

Из тонкого кишечника вещества всасываются в воротную (портальную) вену и с током крови сначала попадают в печень и только потом в системный крово­ток (рис. 1.4). В печени большинство ЛВ частично биотрансформируется (и при этом инактивируется) и/или выделяется с желчью, поэтому в системный крово­ток поступает только часть всосавшегося вещества. Этот процесс называется эф­фектом первого прохождения через печень или элиминацией при первом про­хождении через печень (элиминация включает биотрансформацию и выведение).

В связи с тем, что лекарственные вещества оказывают резорбтивное действие только после того как они достигли системного кровотока (и затем распредели­лись по органам и тканям), вводится понятие биодоступность.

Биодоступность - часть введенной дозы лекарственного вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока. Биодоступность обычно выражают в процентах. Биодоступность вещества при внутривенном введении принимается равной 100%. При введении внутрь биодоступность, как правило, меньше. В справочной литературе обычно приводят значения биодоступности лекарственных веществ для введения внутрь.

При введении внутрь биодоступность лекарственных веществ может быть сни­жена по разным причинам. Некоторые вещества частично разрушаются под вли­янием хлористоводородной кислоты и/или пищеварительных ферментов желу­дочно-кишечного тракта. Некоторые ЛВ недостаточно хорошо всасываются в кишечнике (например, гидрофильные полярные соединения) или неполностью высвобождаются из таблетированных лекарственных форм, что также может быть причиной их низкой биодоступности. Известны вещества, которые метаболизи-руются в стенке кишечника.

Кроме того, многие вещества, перед тем как попасть в системный кровоток, подвергаются весьма интенсивной элиминации при первом прохождении через печень и по этой причине имеют низкую биодоступность. Соответственно, дозы таких Л В при введении внутрь обычно превышают дозы, необходимые для дости­жения того же эффекта при парентеральном или сублингвальном введении. Так, нитроглицерин, который практически полностью всасывается из кишечника, но при первом прохождении через печень элиминируется более чем на 90%, назна­чают сублингвально в дозе 0,5 мг, а внутрь в дозе - 6,4 мг.

Для сравнительной характеристики препаратов, в частности, препаратов, про­изводимых различными фармацевтическими предприятиями и содержащих одно и то же вещество в одинаковой дозе, используют понятие «биоэквивалентность». Два препарата считаются биоэквивалентными, если они обладают одинаковой

Биодоступностью и константой скорости всасывания (характеризует скорость по­ступления ЛВ в системный кровоток из места введения). При этом биоэквива­лентные препараты должны обеспечивать одинаковую скорость достижения мак­симальной концентрации вещества в крови.

Пероральный путь введения, так же как сублингвальный, имеет некоторые пре­имущества перед парентеральными путями введения, а именно является наибо­лее простым и удобным для больного, не требует стерильности препаратов и спе­циально обученного персонала. Однако внутрь можно вводить только те вещества, которые не разрушаются в ЖКТ, кроме того, на степень всасывания оказывает влияние относительная липофильность ЛВ. К недостаткам этого пути введения можно также отнести зависимость всасывания лекарственных веществ от состоя­ния слизистой оболочки и моторики кишечника от рН среды и состава содержи­мого кишечника, в частности от взаимодействия с компонентами пищи и други­ми Л В. Значительным недостатком является также то, что многие Л В частично разрушаются при первом прохождении через печень.

Кроме того, сами ЛВ могут оказывать влияние на процесс пищеварения и вса­сывание пищевых веществ, в том числе на усвоение витаминов. Так, например, осмотические слабительные средства затрудняют всасывание пищевых веществ из кишечника, а антацидные средства, нейтрализуя хлористоводородную кисло­ту желудочного сока, нарушают процесс переваривания белков.

Использование перорального пути введения иногда просто недоступно у не­которых больных (при отказе больного принимать лекарства, при нарушении акта глотания, упорной рвоте, в бессознательном состоянии, в раннем детском возра­сте). В этих случаях лекарственные средства можно вводить по тонкому желудоч­ному зонду через носовые ходы или через рот в желудок и/или двенадцатиперст­ную кишку.

Ректальное введение. Введение лекарственных средств в прямую кишку (рек­тально) используется в тех случаях, когда невозможен пероральный путь введе­ния (например, при рвоте) или лекарственное вещество обладает неприятным вку­сом и запахом и разрушается в желудке и верхних отделах кишечника. Очень часто ректальный путь введения используется в педиатрической практике.

Ректально лекарственные вещества назначаются в форме суппозиториев или в лекарственных клизмах объемом 50 мл. При введении таким путем веществ, раз­дражающих слизистую оболочку прямой кишки, их предварительно смешивают со слизями и подогревают до температуры тела для лучшего всасывания.

Из прямой кишки лекарственные вещества быстро всасываются и поступают в общий кровоток, на 50% минуя печень. Ректальный путь не используется для введения высокомолекулярных лекарственных веществ белковой, жировой и по-лисахаридной структуры, поскольку из толстого кишечника эти вещества не вса­сываются. Некоторые вещества вводят ректально для местного воздействия на слизистую оболочку прямой кишки, например, свечи с бензокаином (анестезином).

Б. Парентеральные пути введения

К парентеральным путям введения относятся:

• 
  внутривенный;
• 
  внутриартериальный;
• 
  интрастернальный;
• 
  внутримышечный;
• 
  подкожный;

• 
  внутрибрюшинный;
• 
  под оболочки мозга; и некоторые другие.

Внутривенное введение. При таком пути введения лекарственные вещества сразу попадают в системный кровоток, чем объясняется короткий латентный период их действия.

В вену вводят водные растворы лекарственных веществ. Введение в вену боль­шинства лекарственных веществ следует производить медленно (часто после пред­варительного разведения препарата раствором натрия хлорида или глюкозы).

Однако, если нужно быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в крови, его вводят быстро, струйно. Внутривенное введение растворов больших объемов осуществляют капельным (инфузионным) способом. В этих случаях используются специальные системы с капельницами, позволяющие ре­гулировать скорость введения. Последняя обычно составляет 20-60 капель в мин, что соответствует примерно 1-3 мл раствора.

В небольших количествах внутривенно можно вводить гипертонические ра­створы (например, 10-20 мл 40% раствора глюкозы). Из-за риска закупорки со­судов (эмболии) недопустимо внутривенное введение масляных растворов, сус­пензий, водных растворов с пузырьками газа. Введение в вену средств с раздражающим действием может привести к развитию тромбоза.

Внутривенный путь введения обычно используется при оказании неотложной медицинской помощи, но может применяться планово и для курсового лечения в условиях стационара и амбулаторно.

Внутриартериальное введение. Введение лекарственного вещества в артерию, кровоснабжающую определенный орган, дает возможность создать в нем высо­кую концентрацию действующего вещества. Внутриартериально вводят рентге-ноконтрастные и противоопухолевые препараты. В некоторых случаях внутриар­териально вводят антибиотики.

Интрастернальное введение (введение в грудину). Этот путь введения исполь­зуют при невозможности внутривенного введения, например, у детей, лиц стар­ческого возраста.

Внутримышечное введение. Лекарственные вещества обычно вводят в верхне-наружную область ягодичной мышцы. Внутримышечно вводят как липофильные, так и гидрофильные лекарственные вещества. Всасывание гидрофильных Л В при внутримышечном введении происходит в основном путем фильтрации через меж­клеточные промежутки в эндотелии сосудов скелетных мышц. Липофильные ЛВ всасываются в кровь путем пассивной диффузии. Мышечная ткань имеет хоро­шее кровоснабжение и поэтому всасывание лекарственных веществ в кровь про­исходит довольно быстро, что позволяет через 5-10 мин создать достаточно вы­сокую концентрацию лекарственного вещества в крови

Внутримышечно вводят водные растворы (до 10 мл), а для обеспечения дли­тельного эффекта - масляные растворы и суспензии, что задерживает всасыва­ние вещества из места введения в кровь (рис. 1.5). Внутримышечно нельзя вво­дить гипертонические растворы и раздражающие вещества.

Подкожное введение. При введении под кожу лекарственные вещества (липо­фильные и гидрофильные) всасываются такими же способами (т.е. путем пассив­ной диффузии и фильтрации), что и при внутримышечном введении. Однако из подкожной клетчатки лекарственные вещества всасываются несколько медлен­нее, чем из мышечной ткани, поскольку кровоснабжение подкожной клетчатки менее интенсивно, чем кровоснабжение скелетных мышц.

Подкожно вводят водные растворы и с осторожностью масляные растворы и суспензии (см. рис. 1.5). В подкожную клетчатку имплантируются силиконовые контейнеры; таблетированные стерильные твердые лекарственные формы им­плантируются в межлопаточную область. Подкожно нельзя вводить вещества с раздражающим действием и гипертонические растворы.

Внутрибрюшинное введение. Вещества вводят в полость брюшины между ее па­риетальным и висцеральными листками. Этот путь используется, например, для введения антибиотиков во время операций на брюшной полости.

Введение под оболочки мозга. Лекарственные вещества можно вводить суб-арахноидально или субдурально. Таким образом при инфекционных поражениях тканей и оболочек мозга вводят антибиотики, плохо проникающие через гемато-энцефалический барьер. Субарахноидальное введение местных анестетиков ис­пользуют для спинномозговой анестезии.

Внутривенное, внутриартериальное, интрастернальное, внутримышечное, под­кожное введение и введение под оболочки мозга требуют стерильных лекарст­венных форм и осуществляются квалифицированным медицинским персоналом.

Ингаляционное введение (от лат. inhalare - вдыхать). Ингаляционно вводят газообразные вещества, пары легко испаряющихся жидкостей, аэрозоли и воз­душные взвеси мелкодисперсных твердых веществ. Всасывание лекарственных веществ в кровь с большой поверхности легких происходит очень быстро. Таким образом вводят средства для ингаляционного наркоза.

Ингаляционное введение (обычно в виде аэрозолей) используют также для воз­действия на слизистую оболочку и гладкие мышцы дыхательных путей. Это один из самых распространенных способов введения бронхорасширяющих средств и препаратов глюкокортикоидов при бронхиальной астме. В этом случае всасыва­ние веществ в кровь является нежелательным, так как приводит к появлению си­стемных побочных эффектов.

Интраназальное введение. Вещества вводят в полость носа в виде капель или специальных интраназальных спреев. Всасывание происходит со слизистой обо­лочки полости носа. Таким путем вводят препараты некоторых пептидных гор­монов, которые назначают в малых дозах. Например, десмопрессин, аналог ан­тидиуретического гормона задней доли гипофиза, применяют интраназально при несахарном диабете в дозе 10-20 мкг.

Трансдермальное введение. Некоторые липофильные лекарственные вещества в форме дозированных мазей или пластырей (трансдермальные терапевтические системы) наносятся на кожу, всасываются с ее поверхности в кровь (при этом вещества попадают в системный кровоток, минуя печень) и оказывают резорб-тивное действие. В последнее время этот путь используют для введения нитро­глицерина. С помощью трансдермальных лекарственных форм можно длительно поддерживать постоянную терапевтическую концентрацию лекарственного ве­щества в крови и таким образом обеспечить продолжительный лечебный эффект. Так, пластыри, содержащие нитроглицерин, оказывают антиангинальное действие (лечебный эффект при стенокардии) в течение 12 ч.

Возможно введение ионизированных лекарственных веществ с помощью ионо-фореза (ионофоретическое введение). Всасывание таких веществ после нанесе­ния их на кожу или слизистые оболочки происходит под воздействием слабого электрического поля.

Кроме того, лекарственные вещества наносят на кожу или слизистые оболоч­ки для получения местного действия. В таких случаях используют специальные лекарственные формы для наружного применения (мази, кремы, растворы для наружного применения и т.д.). При этом всасывание ЛВ в кровь является неже­лательным.

Лекарственные вещества можно вводить также в полость плевры (противоту­беркулезные средства), в полость суставной сумки (введение гидрокортизона при ревматоидном артрите), в тело и в просвет органа (например, введение окситФ^ цина в шейку и тело матки для остановки послеродовых кровотечений).

^ 1.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

После поступления в системный кровоток ЛВ распределяются в различные органы и ткани. Характер распределения ЛВ во многом определяется их способ­ностью растворяться в воде или липидах (т.е. их относительной гидрофильноетью или липофильностью), а также интенсивностью регионарного кровотока.

Гидрофильные полярные вещества распределяются в организме неравномер­но. Большинство гидрофильных ЛВ не проникают в клетки и распределяются в основном в плазме крови и интерстициальной жидкости. В интерстициальную жидкость они попадают через межклеточные промежутки в эндотелии со­судов. В эндотелии капилляров мозга межклеточные промежутки отсутству­ют - эндотелиальные клетки плотно прилегают друг к другу (между клетками имеются так называемые плотные контакты). Такой непрерывный слой эндотелиальных клеток образует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), препятствую­щий распределению гидрофильных полярных веществ (в том числе ионизиро­ванных молекул) в ткани мозга (см. рис. 1.3). Определенную барьерную функцию выполняют, по-видимому, и клетки глии. Через этот барьер немногие гидро­фильные ЛВ (например, леводопа) проникают только с помощью активно­го транспорта.

Однако есть участки мозга, не защищенные гематоэнцефалическим барьером. Триггерная зона рвотного центра доступна для действия веществ, не проникаю­щих через ГЭБ, таких как антагонист дофаминовых рецепторов домперидон. Это позволяет использовать домперидон в качестве противорвотного средства, не ока­зывающего влияния на другие структуры мозга. Кроме того, при воспалении моз­говых оболочек гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым для гидрофильных Л В (это позволяет вводить внутривенно натриевую соль бен-зилпенициллина для лечения бактериального менингита).

Кроме ГЭБ, в организме есть другие гистогематические барьеры (т.е. барьеры, отделяющие кровь от тканей), которые являются препятствием для распределения гидрофильных Л В. К ним относятся гематоофтальмический барь­ер, не пропускающий гидрофильные полярные Л В в ткани глаза, гематотестику-лярный и плацентарный барьеры. Плацентарный барьер во время беременности препятствует проникновению некоторых гидрофильных полярных ЛВ из орга­низма матери в организм плода.

Относительно равномерно распределяются в организме липофильные непо­лярные вещества. Они проникают путем пассивной диффузии через мембраны клеток и распределяются как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидко­стях организма. Липофильные ЛВ проходят через все гистогематические барье­ры, в частности, диффундируют непосредственно через мембраны эндотелиаль-ных клеток капилляров в ткани мозга. Липофильные Л В легко проходят через плацентарный барьер. Многие лекарственные средства могут оказывать нежела­тельное действие на плод и поэтому прием препаратов беременными женщинами должен находиться под строгим врачебным контролем.

Влияние на распределение ЛВ оказывает также интенсивность кровоснабже­ния органов и тканей. Лекарственные вещества распределяются быстрее в хоро­шо перфузируемые органы, т.е. органы с интенсивным кровоснабжением, такие как сердце, печень, почки и достаточно медленно - в ткани с относительно пло­хим кровоснабжением - подкожную клетчатку, жировую и костную ткань.

^ 1.3. ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Г При распределении в организме некоторые Л В частично могут задерживаться и накапливаться в различных тканях. Происходит это в основном вследствие об­ратимого связывания ЛВ с белками, фосфолипидами и нуклеопротеинами кле­ток. Этот процесс носит название депонирование. Концентрация вещества в месте его депонирования (в депо) может быть достаточно высокой. Из депо ве­щество постепенно высвобождается в кровь и распределяется по другим органам и тканям, в том числе достигая места своего действия. Депонирование может при­вести к удлинению (пролонгированию) действия препарата или возникновению эффекта последействия. Так происходит при введении средства для внутривен­ного наркоза, - тиопентала-натрия, высоколипофильного соединения, которое накапливается в жировой ткани. Препарат вызывает непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с высвобождением тиопентала из депо.

Депонирование ЛВ в некоторых тканях может привести к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они могут нарушать развитие скелета у маленьких детей. По этой же причине эти препараты не должны назначаться беременным женщинам.

Многие Л В связываются с белками плазмы крови. Слабокислые соединения (нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламиды) связывают­ся в основном с альбуминами (самой большой фракцией белков плазмы), а сла­бые основания - с α1-кислым гликопротеином и некоторыми другими белками плазмы крови. Связывание ЛВ с плазменными белками - обратимый процесс, который может быть представлен следующим образом:

ЛВ + белок комплекс ЛВ-белок.

Комплексы вещество - белок не проникают через мембраны клеток и через межклеточные промежутки в эндотелии сосудов (не фильтруются они и в капил­лярах почечных клубочков) и поэтому являются своеобразным резервуаром или депо данного вещества в крови.

Связанное с белками ЛВ не проявляет фармакологической активности. Но по­скольку это связывание обратимо, часть вещества постоянно высвобождается из комплекса с белком (происходит это при снижении концентрации свободного вещества в плазме крови) и оказывает фармакологическое действие.

Связывание Л В с белками плазмы крови не является специфичным. Разные ЛВ могут связываться с одними и теми же белками с достаточно высоким аффи­нитетом, при этом они конкурируют за места связывания на белковых молекулах и могут вытеснять друг друга. При этом большое значение имеет степень связы­вания веществ с белками при их терапевтических концентрациях в крови. Так, например, толбутамид (гипогликемическое средство, применяемое при сахарном диабете) приблизительно на 96% связывается с белками плазмы крови (при этом в свободном, а, следовательно, в активном состоянии в крови находится только около 5% вещества). При одновременном назначении сульфаниламидов, кото­рые в терапевтических концентрациях связываются со значительной фракцией белков плазмы крови, происходит быстрое вытеснение толбутамида из мест свя­зывания. Это приводит к повышению концентрации свободного толбутамида tfc крови. Результатом, как правило, является чрезмерное гипогликемическое дей­ствие препарата, а также более быстрое прекращение его эффекта, так как одно­временно ускоряется биотрансформация и выведение из организма несвязанно­го с белками вещества. Особую опасность представляет одновременное назначение сульфаниламидов и антикоагулянта варфарина, который связывается с белками плазмы крови на 99%. Быстрое повышение концентрации свободного варфарина (препарата с малой широтой терапевтического действия) приводит к резкому сни­жению свертываемости крови и кровотечениям.

^ 1.4. БИОТРАНСФОРМАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекар­ственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение ли-пофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.

Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулу-ма гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что

Они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомо­генизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых обо­лочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, ло­кализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

• 
  несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
• 
  синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотранс­формации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъ­югации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных ме­таболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.

Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвер­гаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (ле­карственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро-ксилирования).

RH + 0 2 + НАДФН + Н + -> ROH + Н 2 0 + НАДФ + , где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.

Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичнос­тью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изо-форма CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, на­пример, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серото-нин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик-росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль-ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тка­нях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидроли­зу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота (см. табл. 1.1).

Таблица 1.1. Основные пути метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ

Процессы Биотрансформации Ферменты

Химические реакции

Лекарственные вещества

Метаболические реакции

Окисление Гидроксилазы Деметилазы N-оксидазы S-оксидазы	Гидроксилирование Дезаминирование N-окисление S-окисление	Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин. Диазепам, амфетамин, эфедрин. Морфин, хинидин, ацетаминофен. Фенотиазины, омепразол, циметидин
Восстановление Редуктазы	Восстановление	Хлоралгидрат, метронидазол, нитрофураны
Гидролиз Эстеразы Амидазы	Гидролиз сложных эфиров Гидролиз амидов	Прокаин, ацетилсалициловая кислота, эналаприл, кокаин. Новокаинамид, лидокаин, индомета-цин

Биосинтетичес кие реакции

^ Конъюгация с Остатком серной кислоты
Сульфотрансферазы	Образование сульфатов	Ацетаминофен, стероиды, метилдофа, эстрон
^ Конъюгация с остатком глюкуроновой кислоты
Глюкуронилтрансф-раза	Образование эфиров, тио-эфиров или амидов глюку­роновой кислоты	Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин
^ Конъюгация с остатками а-ами нокислот (глицицином, глутамином)	Амидирование	Никотиновая кислота, салициловая кислота
Метилирование
Метилтрансферазы	Присоединение метальной группы	Допамин, эпинефрин, гистамин
Ацетилирование
N-ацетилтрансфе разы	Образование амидов уксус ной кислоты	Сульфаниламиды, изониазид

Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, мо­гут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные со­единения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процес­се метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспеци­фического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5-аминосалициловую

Кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием. Многие антигипертензивные средства, например ингибиторы ангиотензин-пре-вращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Пролекарства обладают рядом преимуществ. Очень часто с их помощью решаются проблемы с доставкой лекарственного вещества к мес­ту его действия. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина она проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное вещество - дофамин.

Иногда продукты метаболической трансформации оказываются более токсич­ными, чем исходные соединения. Так, токсические эффекты препаратов, содер­жащих нитрогруппы (метронидазол, нитрофурантоин), определяются промежу­точными продуктами метаболического восстановления N0 2 -rpynn.

В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функцио­нальным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глута-тиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (аце­тильные, метильные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции (см. табл. 1.1).

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента UDP-глюкуронилтрансфе-разы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие лекарственные вещества (а также некоторые экзогенные соединения, та­кие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гид­рофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества.

Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих фак­торов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного на­значения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэто­му в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие лекарственные ве­щества, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты).

Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотранс­формация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлине­ние их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекар­ственных веществ происходит медленнее.

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличе­ние скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при од­новременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повы­шается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, цимети­дин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кро­вотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингиби­торами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метабо­лизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях ак­тивность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, актив­ность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарствен­ных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Особенности действия лекарственных веществ у лиц с генетически измененной активностью ферментов приведены в табл. 1.2.

Таблица 1.2. Особые реакции организма на лекарственные вещества при генетической недостаточности некоторых ферментов

Недостаточность фермента	Особые реакции	Лекарственные вещества	Распространение среди населения
Глюкозо-6-фосфатде-гидрогеназа эритро­цитов	Гемолиз эритроцитов вследствие образова­ния хинона. Гемоли­тическая анемия	Хинин, хинидин, суль­фаниламиды, ацетил­салициловая кислота, хлорамфеникол	Тропические и суб­тропические страны; до 100 млн человек
N-ацетилтрансфераза печени	Более частые побоч­ные реакции из-за медленного ацетилирования веществ	Изониазид, сульфанил­амиды, прокаинамид	Европеоиды (до 50%)
Каталаза	Отсутствие эффекта из-за медленного об­разования атомарного кислорода	Перекись водорода	В Японии, Швейца­рии (до 1%)
Псевдохолинэстераза плазмы крови	Длительная релакса­ция скелетных мышц (6-8 ч вместо 5-7 мин) из-за медленного гид­ролиза вещества	Сукцинилхолин (дитилин)	Европеоиды (0,04%), эскимосы (1%)

^ 1.5. ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся (экскретируются) из организма в основном с мочой (почечная экскреция), а также с желчью в просвет кишечника.

Почечная экскреция. Выведение лекарственных веществ и их метаболитов почками происходит с участием трех основных процессов: клубочковой фильтрации, активной секреции в проксимальных канальцах и канальцевой реабсорбции.

Клубочковая фильтрация. Лекарственные вещества, растворенные в плазме крови (за исключением веществ, связанных с плазменными белками и вы­сокомолекулярных соединений), фильтруются под гидростатическим давлением через межклеточные промежутки в эндотелии капилляров почечных клубочков и попадают в просвет канальцев. Если эти вещества не реабсорбируются в почеч­ных канальцах, они выводятся с мочой.

Активная секреция. Путем активной секреции в просвет канальцев вы­деляется большая часть веществ, экскретируемых почками. Вещества секретируются в проксимальных канальцах с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации (этот процесс требует затраты энергии). Суще­ствуют отдельные транспортные системы для органических кислот (пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды, тиазидные диуретики, фуросемид и др.) и орга­нических оснований (морфин, хинин, дофамин, серотонин, амилорид и ряд других веществ). В процессе выделения органические кислоты (также как органические основания) могут конкурентно вытеснять друг друга из связи с транспортными белками, вследствие чего экскреция вытесняемого вещества снижается.

Реабсорбция (обратное всасывание). Через мембраны почечных каналь­цев лекарственные вещества реабсорбируются путем пассивной диффузии по гра­диенту концентрации. Таким образом, реабсорбируются липофильные неполяр­ные соединения, так как они легко проникают через мембраны эпителиальных клеток почечных канальцев. Гидрофильные полярные вещества (в том числе иони­зированные соединения) практически не реабсорбируются и выводятся из орга­низма. Таким образом, выведение почками слабых кислот и слабых оснований прямо пропорционально степени их ионизации и, следовательно, в значитель­ной степени зависит от рН мочи.

/Кислая реакция мочи способствует экскреции слабых оснований (например, алкалоидов никотина, атропина, хинина) и затрудняет выделение слабых кислот (барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты). Чтобы ускорить выведение почка­ми слабых оснований, следует изменить реакцию мочи в кислую сторону (сни­зить рН мочи). Обычно в таких случаях назначают хлорид аммония. И наоборот, если необходимо повысить экскрецию слабых кислот, назначают натрия гидро­карбонат и другие соединения, сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону (повышают рН мочи). Внутривенное введение натрия бикарбоната, в частности, используют для ускоренного выведения барбитуратов или ацетилсалициловой кислоты в случае их передозировки.

Реабсорбция некоторых эндогенных веществ (аминокислоты, глюкоза, моче­вая кислота) осуществляется путем активного транспорта.

Выведение через желудочно-кишечный тракт. Многие лекарственные вещества (дигоксин, тетрациклины, пенициллины, рифампицин и др.) выделяются с жел­чью в просвет кишечника (в неизмененном виде или в виде метаболитов и конъюгатов) и частично выводятся из организма с экскрементами. Однако часть веществ может повторно всасываться и при прохождении через печень снова

Выделяться с желчью в просвет кишечника и т.д. Этот циклический процесс на­зывается энтерогепатической (кишечно-печеночной) циркуляцией. Некоторые ве­щества (морфин, хлорамфеникол) выделяются с желчью в виде конъюгатов с глю-куроновой кислотой (глюкуронидов), гидролизующихся в кишечнике с образованием активных веществ, которые снова подвергаются реабсорбции. Та­ким образом энтерогепатическая циркуляция способствует пролонгированию действия лекарственных веществ. Некоторые лекарственные вещества плохо вса­сываются из желудочно-кишечного тракта и полностью выводятся из организма через кишечник. Такие вещества в основном применяют для лечения или профи­лактики кишечных инфекций и дисбактериоза (неомицин, нистатин).

Газообразные и летучие вещества выделяются легкими. Таким образом выво­дятся средства для ингаляционного наркоза. Некоторые вещества могут выделять­ся потовыми, слюнными железами (пенициллины, йодиды), железами желудка (хинин) и кишечника (слабые органические кислоты), слезными железами (ри-фампицин), молочными железами в период лактации (снотворные средства, спирт этиловый, никотин и др.). Во время кормления лекарственные вещества, которые выделяются молочными железами, могут вместе с молоком попасть в организм ребенка. Поэтому кормящим матерям противопоказано назначение лекарствен­ных препаратов (цитостатиков, наркотических анальгетиков, хлорамфеникол а, изониазида, диазепама, антитиреоидных средств и др.), которые могут вызвать серьезные нарушения развития и неблагоприятно воздействовать на ребенка.

Для характеристики совокупности процессов, в результате которых активное лекарственное вещество удаляется из организма, вводится понятие элиминация, которое объединяет два процесса: биотрансформацию и выведение. Количествен­но процесс элиминации характеризуется рядом фармакокинетических параметров (см. раздел «Математическое моделирование фармакокинетических процессов»).

^ 1.6. МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

Величина и продолжительность фармакологического эффекта во многом определяется концентрацией лекарственного вещества (ЛВ) в тех органах или тканях, где оно оказывает свое действие. Поэтому очень важно поддерживать определенную (терапевтическую) концентрацию ЛВ в месте его действия. Однако в
большинстве случаев концентрацию вещества в тканях определить практически
невозможно, поэтому при фармакокинетических исследованиях определяют кон­
центрации ЛВ в плазме крови, которые для большинства веществ коррелируют с
их концентрациями в органах-мишенях.

В результате всасывания, распределения, депонирования и элиминации (био­трансформации и выведения) ЛВ его концентрация в плазме крови изменяется. Эти изменения могут быть отражены графически. Для этого концентрацию ле­карственного вещества измеряют в плазме крови сразу и через определенные про­межутки времени после его введения и на основании полученных данных строят кривую изменения концентрации ЛВ во времени, или так называемую фармако-кинетическую кривую (рис. 1.6).

Для того чтобы количественно оценить влияние процессов всасывания, рас­пределения депонирования и элиминации на концентрацию ЛВ в крови, исполь­зуют математические фармакокинетические модели. Различают однокамерные, двухкамерные и многокамерные фармакокинетические модели.

Время

• 
  внутривенное введение
• 
  введение внутрь (per os)

Рис. 1.6. Изменение концентрации лекарственного вещества во времени при внутривенном и внесосудистом введении.

В однокамерной модели организм условно представляют в виде камеры, за­полненной жидкостью. Вещество может поступать в камеру постепенно, как при введении внутрь (или других внесосудистых путях введения), или мгновенно, как при:быстром внутривенном введении (рис. 1.7).

После поступления вещества в камеру в количестве D оно распределяется мгно­венно и равномерно и занимает объем камеры, при этом концентрация вещества, которая создается в камере, обозначается как начальная концентрация - С 0 . Объем распределения вещества в камере - V d (volume of distribution) = D/C 0 .

В клинической практике используют параметр, который получил название ка­жущийся объем распределения (apparent volume of distribution, V d).

Кажущийся объем распределения - гипотетический объем жид­кости организма, в котором лекарственное вещество распределено равномерно и при этом находится в концентрации, равной концентрации данного вещества в плазме крови (С). Соответственно, кажущийся объем распределения V d = Q/C где Q - количество вещества в организме при концентрации в плазме крови С.

Если допустить, что вещество после внутривенного введения в дозе D мгно­венно и равномерно распределилось в организме, то кажущийся объем распреде­ления V d = D/C 0 , где С 0 - начальная концентрация вещества в плазме крови.

Кажущийся объем распределения позволяет судить о том, в каком соотноше­нии распределяется вещество между жидкостями организма (плазмой крови, интерстициальной, внутриклеточной жидкостями). Так, если величина V d какого-либо вещества имеет значение, приблизительно равное 3 л (средний объем плазмы

крови), это значит, что данное вещество преимущественно находится в плазме крови. Такой объем распределения характерен для крупномолекулярных соеди­нений, которые практически не проникают в клетки крови и через эндотелий сосудов (не выходят за пределы сосудистого русла), например, для гепарина (V d - около 4 л).

Если V d равен 15 л (сумма средних объемов плазмы крови и интерстициальной жидкости), вещество преимущественно находится в плазме крови и интерстици­альной жидкости (во внеклеточной жидкости), т.е. не проникает внутрь клеток. Предположительно это гидрофильное соединение, которое не проходит через клеточные мембраны. К таким веществам относятся аминогликозидные антиби­отики (гентамицин, тобрамицин). Поэтому эти антибиотики практически не ока­зывают действие на микроорганизмы, находящиеся внутри клеток, т.е. неэффек­тивны в отношении внутриклеточных инфекций.

Некоторые лекарственные вещества имеют объем распределения порядка 40 л (средний объем всех жидкостей организма). Это означает, что они находятся как во внеклеточной, так и во внутриклеточной жидкостях организма, т.е. проника­ют через мембраны клеток. В основном так распределяются в организме липо-фильные неполярные соединения.

Если величина V d лекарственного вещества значительно превышает объем жидкостей организма, это вещество скорее всего депонировалось в периферических тканях, и его концентрация в плазме крови чрезвычайно мала. Большие значе­ния объема распределения характерны для трициклических антидепрессантов имипрамина и амитриптилина (V d - порядка 1600 л). Такие Л В не могут быть эффективно удалены из организма с помощью гемодиализа.

После мгновенного и равномерного распределения вещества в объеме каме­ры и достижения концентрации С 0 концентрация вещества в камере постепенно снижается при участии двух процессов - биотрансформации и экскреции (см. рис. 1.7). Оба эти процесса объединяются термином элиминация.

Для большинства лекарственных веществ скорость элиминации зависит от кон­центрации вещества (чем меньше концентрация вещества, тем меньше скорость элиминации). При этом кривая изменения концентрации вещества во времени имеет экспоненциальный характер (рис. 1.8). Такая элиминация соот­ветствует кинетике 1-го порядка (в единицу времени элиминируется опре­деленная часть вещества^.

Основными параметрами, характеризующими процесс элиминации, являют-ся константа скорости элиминации (k el , k e) и период полуэлиминации (t 1/2).

48
Константа скорости элиминации 1-го порядка показывает, какая часть вещества элиминируется из организма в единицу времени (размер­ность мин -1 , ч -1). Например, если k eI какого-либо вещества, которое ввели внут­ривенно в дозе 100 мг, составляет 0,1 ч~", то через 1 ч количество вещества в кро­ви будет равно 90 мг, а через 2 ч - 81 мг и т.д.

Немногие лекарственные вещества (этанол, фенитоин) элиминируются в со­ответствии с кинетикой нулевого порядка. Скорость такой элиминации не зависит от концентрации вещества и является постоянной величиной, т.е. в еди­ницу времени элиминируется определенное количество вещества (например, за 1 ч элиминируется 10 г чистого этанола). Связано это с тем, что при терапевти­ческих концентрациях названных веществ в крови происходит насыщение фер­ментов, метаболизирующих эти вещества. Поэтому при увеличении концентра­ции таких веществ в крови скорость их элиминации не повышается.

Период полуэлиминации (t I /2 , half-life) - время, за которое концент­рация вещества в плазме крови снижается на 50% (рис. 1.9). Для большинства ЛВ (для тех, элиминация которых подчиняется кинетике 1-го порядка) пери­од полуэлиминации - величина постоянная в определенных пределах и не за­висит от дозы ЛВ. Поэтому, если за один период полуэлиминации из плазмы крови удаляется 50% внутривенно введенного ЛВ, то за 2 периода - 75%, а за 3,3 периода - 90% (этот параметр используют для подбора интервалов между вве­дениями вещества, необходимых для поддержания его постоянной концентра­ции в крови).

Период полуэлиминации связан с константой скорости элиминации следую­щим соотношением:

T 1/2 = ln2/k eI = 0,693/k el .

Если сразу же после внутривенного введения вещества производить измере­ния его концентрации в плазме крови через короткие интервалы времени, то мож­но получить двухфазный характер изменения концентрации вещества в крови (см. рис. 1.11).

Такой же характер кривой можно получить с помощью двухкамерной фарма-кокинетической модели (рис. 1.10). В этой модели организм представляют в виде двух сообщающихся между собой камер. Одна из камер этой модели называется центральной и представляет плазму крови и хорошо перфузируемые органы (сер­дце, печень, почки, легкие), а другая, называемая периферической, представляет

плохо перфузируемые ткани (кожу, жировую, мышечную ткани). Вещество вво­дят в центральную камеру, где оно мгновенно и равномерно распределяется и от­куда затем проникает в периферическую камеру. Этот период обозначается как фаза распределения, или α-фаза. Затем вещество перераспределяется из перифе­рической камеры в центральную и удаляется из нее вследствие элиминации. Эта фаза (фаза элиминации) обозначается как β-фаза. α-Фаза характеризуется пара­метром, который называется периодом полураспределения - t 1/2(X , а характеристи­кой β-фазы является собственно период полуэлиминации, обозначаемый как t 1/2 g (рис. 1.11). Период полураспределения, как правило, меньше периода полуэли­минации, так как вещество распределяется из центральной камеры в перифери­ческую быстрее, чем элиминируется.

Клиренс - фармакокинетический параметр, который характеризует ско­рость освобождения организма от лекарственного вещества.

Поскольку освобождение организма от ЛВ происходит за счет процес­сов биотрансформации (метаболизма) и экскреции, различают метаболичес­кий и экскреторный клиренс. Метаболический клиренс (Cl met) и экскретор­ный клиренс (С ехсг) в сумме составляют системный (общий) клиренс (Cl t , total clearance):

Cl met + С excr = Cl t

Системный клиренс численно равен объему распределения, который ос­вобождается от вещества в единицу времени (размерность - объем в едини­цу времени, например, мл/мин, л/ч, иногда с учетом массы тела, например, мл/кг/мин):

CL t = V d k el

Значения клиренса прямо пропорциональны скорости элиминации вещества и обратно пропорциональны его концентрации в биологической жидкости (в кро­ви, плазме крови, сыворотке):

Где С - концентрация вещества.

В зависимости от путей элиминации Л В различают почечный клиренс (С1 геп), печеночный клиренс (Cl hep), а также клиренс, осуществляемый другими органа­ми (легкими, слюнными, потовыми и молочными железами, внепеченочный ме­таболизм). Наиболее важными составляющими системного клиренса являются почечный и печеночный клиренс.

Почечный клиренс численно равен объему плазмы крови, который освобож­дается от ЛВ в единицу времени и зависит от интенсивности процессов клубоч-ковой фильтрации, канальцевой секреции и реабсорбции. Почечный клиренс можно определить при постоянной концентрации вещества в плазме крови:

Где C u - концентрация вещества в моче, С - концентрация вещества в плазме крови и V u - скорость мочеотделения.

Печеночный клиренс зависит от процессов биотрансформации ЛВ и экскре­ции неизмененного Л В с желчью. Значения почечного и печеночного клиренса следует учитывать при назначении ЛВ больным с недостаточностью почек или печени соответственно.

^ Оптимизация дозирования лекарственных веществ

Для достижения оптимального терапевтического эффекта ЛВ необходимо по­стоянно поддерживать его терапевтическую концентрацию в крови. Постоянно поддерживаемый уровень вещества в плазме крови обозначается как стационар­ная концентрация (C ss , С steady-state). Стационарная концентрация устанавлива­ется при достижении равновесия между процессом поступления вещества в сис­темный кровоток и процессом его элиминации (когда скорость поступления равна скорости элиминации). Наиболее простым способом достижения стационарной концентрации является внутривенное капельное введение (рис. 1.12). При внут­ривенном капельном введении величина C ss зависит от скорости введения веще­ства, которую можно определить по формуле D/T = С CI.

ЛВ необходимо вводить с такой скоростью, чтобы поддерживать его терапев­тическую концентрацию в крови. Существует диапазон терапевтических концен­траций (рис. 1.13). Нижняя граница этого диапазона - минимальная эффектив­ная концентрация (С™ п, ниже этой концентрации вещество не оказывает необходимого действия), верхняя граница - максимальная безопасная концент­рация (С™\ выше которой находится область токсических концентраций). Обыч­но поддерживают среднюю концентрацию этого диапазона, т.е. среднюю тера­певтическую концентрацию вещества в крови. Значения средних терапевтических концентраций лекарственных веществ приводятся в справочной литературе.

Время достижения стационарной терапевтической концентрации вещества в крови зависит от его периода полуэлиминации. Через период полуэлиминации достигается 50%, через 2 периода полуэлиминации - 75% и через 3,3 периода - 90% от стационарного уровня вещества в крови. Поэтому при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, в особенности если вещество имеет достаточно большой период полуэлиминации, вначале вводят большую нагрузочную дозу препарата (для достижения стационарной терапевтической кон­центрации), а затем вещество вводят инфузионно с определенной скоростью для поддержания стационарной концентрации. Однако чаще всего вещества назна­чают отдельными дозами через определенные интервалы времени (наиболее час­то вещества назначают внутрь). В таких случаях концентрация вещества в крови не остается постоянной, а меняется относительно стационарного уровня, при­чем эти колебания не должны выходить за пределы диапазона терапевтических концентраций. Поэтому после назначения нагрузочной дозы, которая обеспечи­вает быстрое достижение стационарной терапевтической концентрации, вводят меньшие по величине поддерживающие дозы, которые должны обеспе­чить лишь небольшие колебания концентрации вещества в крови относительно его стационарного терапевтического уровня (рис. 1.14). Нагрузочную и поддер­живающую дозы ЛВ для каждого конкретного больного можно рассчитать по формулам, в которых использованы фармакокинетические параметры, пред­ставленные в этом разделе: объем распределения, период полуэлиминации и др. При введении веществ внутрь учитывается степень всасывания ЛВ из желу­дочно-кишечного тракта, которую характеризует такой параметр, как био­доступность (часть введенной дозы вещества, которая в неизмененном виде достигла системного кровотока).

Биодоступность веществ при введении внутрь зависит от многих факторов (см. стр. 33) и определяется следующим образом. Вещество вводят больному внут-

ривенно и измеряют его концентрацию в крови через определенные промежутки вре­мени. На основании полученных данных вычерчивают кривую изменения концент­рации вещества во времени при внутривенном введении. Затем тому же больному это вещество вводят внутрь в той же дозе и определяют его концентрацию в крови через определенные интервалы времени. По результатам измерения строят кривую изменения концентрации вещества во времени при введении внутрь (рис. 1.15).

Затем измеряют площади под кривыми концентрация - время (AUC, Area Under the Curve). Биодоступность вещества определяют по формуле:

Где F - биодоступность (Fraction); AUC - площадь под кривой концентра­ция-время (Area Under the Curve).

Основные вопросы для обсуждения

Всасывание лекарственных веществ из места введения в кровь. Механизмы всасывания. Факторы, влияющие на процесс всасы­вания. Транспорт лекарственных веществ с кровью.

Значение связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.

Распределение лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в орга­низме. Гистогематнческие барьеры. 1ематоэнцефалический и плацентарный барьеры. Круги циркуляции лекарственных ве­ществ; энтерогепатический круг циркуляции и его значение. Фармакокинетические показатели, характеризующие процессы всасывания и распределения. Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета.

Определение исходного уровня

Инструкция: выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов.

Вариант I

А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Распределение лекарственных веществ в организме. В. Взаимодействие с мишенями в организме. Г Фармакологические эффекты. Д. Метаболизм. Е. Выведение.

2. Основной механизм всасывание лекарственных веществ из ЖК"Г в кровь:

А. Фильтрация. Б. Пассивная диффузия. В. Активный транспорт. Г. Пиноцитоз.

3. При повышении ионизации слабых электролитов их вса­сывание «з ЖК"Г в кровь:

А. Усиливается. Б. Снижается. В. Не изменяется.

4. Всасывание лекарственных веществ по механизму пассив­ной диффузии:

5. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови:

А. Фармакологически активные. Б. Фармакологически неактивные. В. Медленно метаболизируются, Г. Не выво­дятся почками.

Вариант 2

1. Понятие «фармакокинетика» включает:

А. Всасывание лекарственных веществ. Б. Депонирова­ние лекарственных веществ. В. Локализацию действия. Г Биотрансформацию. Д. Экскрецию.

2. Через гистогематические барьеры легче проникают:

А. Полярные гидрофильные вещества. Б. Неполярные липофильные вещества.

3. Из Ж КТ в кровь хорошо всасываются:

А. Ионизированные молекулы. Б. Пеионизированные молекулы. В. Гидрофильные молекулы. Г. Липофильные молекулы.

4. Всасывание лекарственных веществ по механизму актив* к ого транспорта:

А. Сопровождается затратой метаболической энергии. Б. Не сопровождается затратой метаболической энергии.

5. Лекарственные вещества, не связанные с белками плазмы крови:

А. Оказывают фармакологические эффекты. Б. Не оказы­вают фармакологических эффектов. В. Выводятся почка­ми. Г. Не выводятся почками.

Самостоятельная работа

Задание I. Заполните таблицу:

Механизмы всасывания лекарственных веществ в кровь и их характеристика

Задание 2. Заполните таблицу. На основании данных та­блицы определите, какие из препаратов могут применяться как средства:

А. Для купирования приступов стенокардии. Б. Для профи­лактики и лечения стенокардии.

Задание 3. Заполните таблицу.

Фармакокинетические показатели

На основании фармакокинетических показателей обсудите с преподавателем вопросы о:

Скорости и полноте всасывания;

Быстроте развития максимального фармакологического эффекта;

Уровне свободных и связанных молекул в плазме крови;

Распределении в органах и тканях и возможности при­менения их при беременности и лактации.

Задание 4. Ситуационная задача.

Здоровым добровольцам вводили аторвастатин (липримар) внутривенно 1 мл 1 % раствора и перорально в таблетках в дозе 10 мг.

Площадь под кривой (А11С) «концентрация в крови - вре­мя» при в/в введении составляла 44,5мкг/мин/мл*\ а при пе- роральном - 43,2 мкг/мин/мл-1.

Рассчитайте биодоступность таблеток аторвастатина (ли- примара).

Экспериментальная работа

Опыт 1. Два изолированных желудка крысы заполняют

0, 2% раствором ацетилсалициловой кислоты и 5% раство­ром анальгина. рН среды в желудке, равный 2, устанавлива­ют 0,1 н. раствором НС). Два изолированных отрезка тонкой кишки крысы (длиной 5-8 см) также заполняют 0,2% раство­ром ацетилсалициловой кислоты и 5% раствором анальгина. Значение рН среды в кишечнике, равное 8,0. устанавливают 2% раствором №НСО,. Желудки и отрезки тонкой кишки, заполненные ацетилсалициловой кислотой, помещают в хи­мические стаканчика с 0,9% раствором №С1, куда добавляют индикаторы РеС1ч. Желудки и отрезки тонкой кишки, запол­ненные раствором анальгина, помещают в стаканчик с при­готовленным ранее индикатором (5 мл 95% этилового спирта + 0,5 мл разведенной НС1 + 5 мл 0,1 н. раствора ЭД03). О ско­рости и полноте всасывания лекарственных веществ судят по времени появления окрашивания и его интенсивности. Ре­зультаты записывают в таблицу и делают вывод о зависимости всасывания лекарственных веществ из желудка и кишечника от их кислотно-основных свойств:

Лекар­ ственное вещество	Кислотно- основные свойства	Ионизация		Интенсивность окрашивания через
		рН	рН	5 мни		30 мин		60 мин
				Ж	К	Ж	К	Ж	К
Анальгин
Ацетилса­ лициловая

Контроль усвоения темы (тестовые задания)

Инструкция; выберите один или несколько правильных ответов для предложенных ниже тестовых вопросов, вариант /

/. Какой механизм всасывания лекарственных веществ со­провождается затратой метаболической энергии Т Л. Пиноцитоз. В. Ультрафильтрация. В. Пассивная диффу­зия. Г. Активный транспорт.

2. Молекулы лекарственных веществу связанные с 6елками плазмы крови:

A. Фармакологически активны. Г>. Выводятся почками.

B.Фармакологически неактивны. Г. Не выводятся ночка­ми. Д. Создают депо препарата в крови.

3. При увеличении диссоциированных молекул лекарственно­го вещества его всасывание из ЖКТ:

Л. Уменьшается. В. Увеличивается.

4. Лекарственные вещества из организма матери в организм плода переходят через:

А. Гематоэнцефалический барьер. Б. Плацентарный ба­рьер. В. Гематоофтальмический барьер.

5. Гидрофильные лекарственные вещества распределяются преимущественно в:

А. Межклеточной жидкости. Б. Почках. В. Жировых депо.

6. Количество неизмененного лекарственного вещества, ко­торое достигло плазмы крови, относительно введенной дозы препарата называется:

А. Всасывание. Б. Экскреция. В. Биотрансформация. Г. Биодоступность.

7. Как изменится эффект дигоксина при одновременном на­значении с диклофенаком, если известно, что последний вытесняет дигоксин из комплекса с белками плазмы?

А. Увеличится. Б. Уменьшится. В. Не изменился.

8. Какие факторы влияют на распределение лекарственных веществ в организме*

А. Физико-химические свойства. Б. Способность прони­кать через гистогематические барьеры. В. Скорость кро­вотока в органах и тканях. Г. Способность связываться с белками плазмы крови. Д. Все верно.

9. Лекарственные вещества основного характера, принятые перора,гъно, оптимально всасываются в:

А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. На всем протяжении Ж КТ.

Вариант 2

1. Для какого механизма всасывания характерны выпячива­ние мембраны клетки, захват мельчайших капелек жидко­сти или твердых частиц и переход их внутрь клетки?

А. Пассивная диффузия. Б. Активный транспорт. В. Филь­трация. Г. Пиноцитоз.

2. Лекарственные вещества кислого характера, принятые перорально, оптимально всасываются в:

А. Желудке. Б. Двенадцатиперстной кишке. В. Прямой кишке. Г На всем протяжении ЖКТ.

3. Лекарственные вещества из крови в клетки мозга пере­ходит через.