Первичный гиперальдостеронизм клинические рекомендации. Гиперальдостеронизм: симптомы, диагностика и лечение

Для цитирования: Коротин А.С., Посненкова О.М., Шевченко О.В., Генкал Е.Н., Киселев А.Р., Попова Ю.В. Первичный гиперальдостеронизм под маской резистентной эссенциальной гипертензии: редкое заболевание или редкий диагноз? // РМЖ. 2015. №15. С. 908

Введение

Симптоматическая артериальная гипертензия (АГ) составляет значительную долю вструктуре причин резистентной гипертензии . Одной изчастых, норедко выявляемых причин симптоматической АГявляется первичный гиперальдостеронизм (ПГА). Вклинической практике кардиолога такой диагноз встречается нечасто, несмотря нато, что АГ- наиболее постоянный симптом ПГА, итакие пациенты, как правило, обращаются замедицинской помощью именно попричине повышения давления.

ПГА - клинический синдром, обусловленный избыточной продукцией альдостерона клубочковой зоной коркового вещества надпочечников . В настоящее время выделяют несколько форм ПГА (табл. 1), среди которых чаще всего встречается изолированная односторонняя альдостерон-продуцирующая аденома надпочечника .

Ранее считалось, что ПГА встречается лишь у 0,05–2% лиц с АГ. Появление и внедрение в клиническую практику скрининга привели к повышению выявляемости этого состояния, и в настоящее время около 10% случаев резистентной АГ связывают с гиперальдостеронизмом. Однако систематический учет случаев ПГА в клинической практике, как правило, не ведется. Поэтому отсутствуют и актуальные отечественные данные о распространенности ПГА.

У ПГА нет специфичных симптомов, что чрезвычайно затрудняет диагностику данного состояния. Наиболее частым клиническим проявлением является АГ, которая встречается в 75–98% случаев. Группу, где наиболее вероятно выявить гиперальдостеронизм, составляют больные с дебютом АГ в молодом возрасте, пациенты с тяжелой или резистентной АГ, т. е. контингент сугубо кардиологического профиля. Вместе с тем в рекомендациях по АГ уделено мало внимания проблеме диагностики и лечения ПГА. Наиболее подробные клинические рекомендации по ПГА подготовлены Международным эндокринологическим обществом. Но даже в этом детальном клиническом руководстве отсутствуют алгоритмы динамического наблюдения за больными, в т. ч. после оперативного лечения.

В клинической картине ПГА кроме гипертензивного также встречаются нейромышечный и дизурический синдромы. Мышечная слабость, судороги, парестезии наблюдаются у 38–75% больных. Около 50–70% пациентов отмечают полиурию, полидипсию, никтурию. По данным ряда исследований, только у 20–70% больных встречается гипокалиемия, т. е. уровень калия в крови, определение которого входит в стандарт обследования больных АГ, является недостаточно чувствительным методом и поэтому не подходит для скрининга . Основной метод скрининга - определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС). Правила подготовки к определению АРС представлены в таблице 2. Пациентам, у которых по результатам определения АРС подозревается ПГА, рекомендовано выполнить один из четырех подтверждающих тестов (табл. 3):

• с натриевой нагрузкой;
• с изотоническим раствором натрия хлорида;
• супрессивный тест с флудрокортизоном;
• с каптоприлом.

Если наличие ПГА подтверждено по данным тестирования, необходимо определить источник гиперпродукции альдостерона. Для этого может быть использовано несколько методик :

• Компьютерная томография (КТ) надпочечников - позволяет определить размеры и структуру надпочечников, выявить опухоли.
• Магнитно-резонансная томография (МРТ) надпочечников - позволяет определить размеры и структуру надпочечников, но обладает несколько меньшим пространственным разрешением, чем КТ, и является более дорогим методом.
• Сравнительный селективный венозный забор крови - стандартный тест для дифференцирования одностороннего поражения от двустороннего.
• Больным с дебютом гиперальдостеронизма в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по данному заболеванию или острому нарушению мозгового кровообращения в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоид-зависимую форму ПГА.

Другие ранее применявшиеся методики - тест с постуральной нагрузкой, сцинтиграфия с йодхолестеролом, исследование 18-гидроксикортикостерона - малоэффективны в дифференциальной диагностике ПГА.

Тактика лечения зависит от морфофункционального типа заболевания. При одностороннем ПГА - односторонней надпочечниковой гиперплазии или альдостерон-продуцирующей аденоме надпочечников - оптимальным вариантом лечения является эндоскопическая адреналэктомия. После операции у 30–60% больных наблюдается стабилизация АД без дальнейшей гипотензивной терапии, у трети пациентов удается снизить количество гипотензивных препаратов.

При отказе от операции и в неоперабельных случаях следует использовать антагонисты минералокортикоидных рецепторов. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов применяются при двусторонней гиперплазии надпочечников. Препаратом первой линии является спиронолактон, а при плохой индивидуальной переносимости или развитии побочных эффектов - эплеренон. В случаях глюкокортикоид-зависимого ПГА следует использовать минимальные титровальные дозы глюкокортикостероидов и лишь при неэффективности стероидной терапии добавить к лечению антагонисты минералокортикоидных рецепторов.

Несмотря на развитие диагностических методик и наличие клинических рекомендаций, выявление ПГА в повседневной практике кардиолога остается достаточно проблематичным. Иллюстрацией проблем диагностики является случай впервые выявленного ПГА у больной с 20-летним стажем рефрактерной АГ.

Клинический случай

Больная Л., 61 года, обратилась в специализированную кардиологическую клинику в связи с дестабилизацией АД в течение последнего месяца, выраженной слабостью, утомляемостью, снижением работоспособности.

О повышении АД пациентке известно в течение 20 лет. Она отмечает частые кризы с максимальным повышением АД до 200 и 110 мм рт. ст., которые сопровождаются ощущением общей слабости, головокружением, тяжестью в голове. Около 10 лет назад перенесла гипертонический криз, осложнившийся развитием острой гипертонической энцефалопатии с мнестическими нарушениями. В течение последних 5 лет отмечает появление одышки при физической нагрузке (подъем до 2-го этажа, ходьба в гору) и периодические отеки ног. В течение года беспокоят эпизоды неритмичного сердцебиения и перебои в работе сердца. Однократно госпитализировалась с пароксизмом фибрилляции предсердий, который зарегистрирован на электрокардиограмме (ЭКГ). В настоящее время регулярно принимает комбинацию амлодипина и валсартана 160/10 мг/сут, индапамид 1,5 мг/сут, бисопролол 2,5 мг/сут, этацизин 50 мг 3 р./сут, ацетилсалициловую кислоту (АСК) 100 мг/сут. На фоне терапии АД поддерживается на уровне 150 и 100 мм рт. ст., периодически беспокоят перебои в работе сердца.

Из анамнеза также известно, что пациентка страдает мочекаменной болезнью с двумя эпизодами отхождения конкремента.

Пациентка среднего телосложения. При объективном осмотре выявлено смещение левой границы сердца до срединно-ключичной линии, над аортой акцент II тона. ЧСС 72 уд./мин. Дефицита пульса нет. АД 150 и 100 мм рт. ст. Пациентка отмечает учащенное обильное мочеиспускание в ночные часы, не связанное с избыточным употреблением жидкости. Поколачивание по поясничной области безболезненное. Другие органы и системы - без особенностей.

В общем анализе крови отклонения не выявлены. В общем анализе мочи определено снижение удельного веса до 1009, при микроскопии осадка - аморфные фосфаты в значительном количестве. Остальные параметры в норме. В биохимическом анализе крови определяется дислипидемия (общий холестерин - 6,5 ммоль/л, триглицериды - 1,1 ммоль/л, ЛПНП - 4 ммоль/л, ЛПВП - 1,8 ммоль/л). При исследовании электролитов крови Na+ - 143 ммоль/л, К+ - 2,8 ммоль/л, Cl- - 98,3 ммоль/л.

На ЭКГ определяется синусовый ритм с ЧСС 60 уд./мин, электрическая ось сердца расположена нормально, частые, монотопные, мономорфные, желудочковые экстрасистолы, зубец Т сглажен, волны U в отведениях V1-V4 (рис. 1).

При холтеровском мониторировании ЭКГ: основной ритм - фибрилляция предсердий. В вечерние и дневные часы регистрировалась частая политопная желудочковая эктопическая активность.

При эхокардиографии размеры полости левого желудочка - в пределах нормы. Небольшая гипертрофия левого желудочка. Толщина миокарда в диастолу до 1,2 см. Индекс массы миокарда - 98 г/м2. Достоверных нарушений локальной сократимости левого желудочка не выявлено. Глобальная сократимость левого желудочка не снижена. Фракция выброса левого желудочка - 60%. Диастолическая функция левого желудочка нарушена по релаксационному типу. Признаков декомпенсации кровообращения по большому и малому кругу кровообращения не выявлено.

При ультразвуковом исследовании почек выявлена избыточная подвижность правой почки, область надпочечников не изменена.

С учетом рефрактерности АГ, жалоб больной на выраженную слабость и учащенное обильное мочеиспускание в ночные часы, не связанное с избыточным употреблением жидкости, лабораторных данных (гипокалиемия: К+ 2,8 ммоль/л) было высказано предположение о наличии у пациентки гиперальдостеронизма.

С учетом рекомендаций по подготовке к определению АРС в лечении были отменены все гипотензивные препараты, способные оказать влияние на результат исследования. Для контроля АД были назначены верапамил 240 мг/сут, доксазозин 4 мг/сут. Через 4 нед. у пациентки исследован уровень альдостерона и ренина крови. Получен результат: альдостерон - 370 пг/мл (норма: 13,0–145,0 пг/мл), ренин <0,50 мкМЕ/мл (норма: 4,4–46,1 мкМЕ/мл). Выполнена МРТ надпочечников, где выявлено объемное образование в правом надпочечнике размером 1,8×1,5 см. Пациентка консультирована эндокринологом и хирургом, рекомендовано оперативное лечение. Была выполнена эндоскопическая односторонняя адреналэктомия. После операции продолжен прием соталола в дозе 40 мг 2 р./сут (в связи с пароксизмальной формой фибрилляции предсердий), АСК - 75 мг/сут, аторвастатина - 20 мг/сут. Через 1 мес. после операции выполнен суточный мониторинг АД. Выявлено повышение систолического АД в течение суток. При холтеровском мониторировании ЭКГ определяется синусовый ритм с частыми желудочковыми экстрасистолами, преимущественно в вечерние и ночные часы. К лечению добавлены валсартан 160 мг/сут и амлодипин 5 мг/сут. От приема пероральных антикоагулянтов пациентка отказалась. На фоне проводимой терапии перебои в работе сердца не беспокоят, увеличилась толерантность к физическим нагрузкам. АД стабилизировалось на уровне 130–140 и 80 мм рт. ст., показатель К+ нормализовался (К+ 5,1 ммоль/л). От повторного исследования уровня альдостерона и АРП пациентка отказалась.

Обсуждение

За последние десятилетия арсенал гипотензивных препаратов значительно расширился. Но несмотря на это, у большинства больных АГ не удается достичь целевого уровня АД . Одной из частых причин резистентной АГ является ПГА.

В 1994 г. в США были опубликованы результаты масштабного исследования, включавшего 4429 пациентов, в котором оценивали распространенность вторичных форм АГ. Распространенность вторичных форм АГ составила 10,2%, наиболее часто встречающейся формой стала АГ, связанная с патологией почек и их артерий. Следующей по значимости причиной АГ стал ПГА .

Похожие результаты получены в российском многоцентровом исследовании РЕГАТА. В нем приняли участие 532 больных с неконтролируемой АГ. 89,3% пациентов имели первичную резистентную АГ, вторичную АГ - 10,7% больных. При этом ПГА был выявлен у 15,8% - третий показатель среди всех причин симптоматической АГ .

Еще большая распространенность ПГА выявляется при скрининговом определении уровня ренина и альдостерона. В исследовании P. Mulatero et al., в котором приняли участие 5 крупных медицинских центров с 5 континентов, определение АРС в качестве скрининга привело к увеличению выявляемости ПГА в 5–15 раз в зависимости от центра .

Высокую распространенность ПГА показало также исследование, проведенное в Чили. У 10,3% больных с эссенциальной АГ при определении АРС выявлен ПГА. Интересно, что частота встречаемости ПГА зависела от степени повышения АД. Так, при 1-й степени АГ гиперальдостеронизм выявлен у 1,99% пациентов, а при 2-й и 3-й степени АГ - уже у 8,02% и 13,2% больных соответственно .

Таким образом, реальная распространенность ПГА в России, как и во всем мире, в настоящее время недооценена, и она может оказаться значительной, учитывая широкую распространенность АГ среди населения.

В то же время, в случае своевременно и обоснованно выполненной адреналэктомии, по данным A. M. Sawka et al., у 33% больных с односторонним поражением удается достичь целевых цифр АД без приема гипотензивных препаратов . Еще более оптимистичные результаты были получены в ходе наблюдения за 30 пациентами с ПГА после проведения адреналэктомии. У 29 больных из 30 нормализовался уровень калия. АГ сохранилась только у 10 из 30 пациентов, при этом у 9 из них удалось уменьшить объем медикаментозной терапии . В похожем исследовании, опубликованном в 2012 г., у 68 из 124 (54,8%) пациентов после адреналэктомии АД нормализовалось, у 43 (34,4%) удалось добиться контроля АД меньшим количеством препаратов, и только у 13 (10,8%) больных сохранялась резистентная АГ . В этих исследованиях было показано, что при одностороннем поражении наиболее важным предиктором положительного исхода лечения является стаж заболевания, т. е. своевременно поставленный диагноз и своевременно проведенная адреналэктомия с большой вероятностью позволяют излечить АГ, в то время как длительный стаж заболевания ассоциирован с худшим исходом оперативного лечения.

В представленном клиническом случае пациентка с ПГА длительное время наблюдалась у терапевта и кардиолога по месту жительства по поводу тяжелой АГ. Мнение о возможном ПГА возникло только после того, как врач обратил внимание на гипокалиемию и симптомы дизурии, по поводу которых сама пациентка активных жалоб не предъявляла. Больная после консультации эндокринолога была направлена к хирургу, который провел адреналэктомию. Проведенная операция не избавила больную от АГ, но позволила добиться целевых значений АД, снизить дозу гипотензивных препаратов, значительно улучшить самочувствие. Дальнейшее наблюдение за больной продолжил врач-кардиолог в связи с необходимостью контроля уровня АД.

Именно врачи-кардиологи должны быть наиболее ориентированы на выявление ПГА, в особенности у пациентов с АГ 2-й и 3-й степени, резистентной АГ, с сочетанием АГ с гипокалиемией и при отягощенном семейном анамнезе. При подозрении на ПГА, в соответствии с международными рекомендациями, следует проводить скрининг с определением АРС.

При верификации диагноза ПГА врачи сталкиваются с рядом сложностей. Первой является необходимость контроля за уровнем АД у пациента с тяжелой АГ в период подготовки к определению АРС с помощью ограниченного числа препаратов, что может спровоцировать развитие сердечно-сосудистых осложнений. Вторая заключается в сложности диагностических методик, которые требуют значительных материальных затрат. Третья связана с отсутствием технической возможности проведения диагностических процедур в лечебном учреждении. Последние две ситуации, а также явная картина альдостерон-продуцирующей аденомы надпочечников приводят к необоснованному оперативному вмешательству при гормонально-неактивных аденомах надпочечников . Чтобы избежать необоснованных оперативных вмешательств, а также избыточных материальных затрат в связи с дорогостоящими исследованиями, необходимо использовать единый алгоритм ведения пациента на всех этапах лечения. Международные клинические рекомендации по ПГА содержат сведения, руководствуясь которыми врач может заподозрить ПГА, провести скрининг на ранних этапах с последующими диагностическими исследованиями, обеспечить адекватное лечение. Алгоритм динамического наблюдения за больным в настоящее время отсутствует.

Заключение

В ежедневной практике врачи должны помнить о ПГА как о причине резистентной АГ. Представленный клинический случай иллюстрирует недостаточное использование методов диагностики ПГА в повседневной практике. Это приводит к постановке неверного диагноза и отсутствию адекватного лечения. Выполнение клинических рекомендаций позволит своевременно поставить диагноз и провести необходимое лечение. В подавляющем большинстве случаев это избавит пациента от АГ или смягчит ее течение, что позволит снизить риск развития сердечно-сосудистых осложнений.

Литература

1. Чихладзе Н.М., Чазова И. Е. Вторичные формы артериальной гипертензии. // Доктор.ру. 2011. Т. 60 (1). С. 5-10.
2. Funder J.W., Carey R.M., Fardella C. et al. An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93 (9). P. 3266-3281.
3. Рогаль Е.Ю., Бельцевич Д.Г., Фадеев В.В. и др. Диагностика первичного гиперальдостеронизма // Проблемы эндокринологии. 2010. № 2. С. 47-52.
4. Подзолков В.И., Родионов А. В. Первичный гиперальдостеронизм: диагностика и лечение // Артериальная гипертензия. 2004. № 10 (2). С. 109-114.
5. Young W. F. Primary aldosteronism: renaissance of a syndrome // Clin. Endocrinol. 2007. Vol. 66. P. 607-618.
6. Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003—2010 гг. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. № 10 (1). С. 9-13.
7. Лечение трудноконтролируемой артериальной гипертонии: роль блокаторов АТ1-рецепторов и тиазидных диуретиков // Клиническая фармакология и терапия. 2010. № 19 (4). С. 5-10.
8. Бойцов С.А., Баланова Ю.А., Шальнова С.А. и др. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014. № 14 (4). С. 4-14.
9. Посненкова О.М., Коротин А.С., Киселев А.Р. и др. Выполнение рекомендованных мероприятий по борьбе с факторами риска у пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и хронической сердечной недостаточностью: данные российского регистра 2014 года // Кардио-ИТ. 2015. № 2 (1). С. e0102.
10. Anderson G. H. Jr , Blakeman N., Streeten D. H. The effect of age on prevalence of secondary forms of hypertension in 4429 consecutively referred patients // J. Hypertens. 1994. Vol. 12 (5). P. 609-615.
11. Чазова И.Е., Фомин В.В., Разуваева М.А., Вигдорчик А. В. Российский регистр неконтролируемой и резистентной артериальной гипертензии РЕГАТА-ПРИМА «Резистентная Гипертония артериальная — причины и механизмы развития». Эпидемиологическая характеристика резистентной и неконтролируемой артериальной гипертензии в Российской Федерации // Системные гипертензии. 2010. № 3. C. 34-41.
12. Mulatero P., Stowasser M., Loh K.C. et al. Increased diagnosis of primary aldosteronism, including surgically correctable forms, in centers from five continents // Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 1045-1050.
13. Mosso L., Carvajal C., Gonzalez A. et al. 2003 Primary aldosteronism and hypertensive disease // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 161-165.
14. Sawka A.M., Young W.F., Thompson G.B. et al. Primary aldosteronism: factors associated with normalization of blood pressure after surgery // Ann. Intern. Med. 2001. Vol. 135. P. 258-261.
15. Rossi H., Kim A., Prinz R. A. Primary hyperaldosteronism in the era of laparoscopic adrenalectomy // Am. Surg. 2002. Vol. 68. P. 253-257.
16. Celen O., O’Brien M.J., Melby J.C., Beazley R. M. Factors influencing outcome of surgery for primary aldosteronism // Arch. Surg. 1996. Vol. 131. P. 646-650.

— Группа разработчиков включала: подкомиссию клинических рекомендаций (CGS) эндокринологического общества, шесть дополнительных экспертов, одного методиста и медицинского редактора. Целевая группа не получила корпоративного финансирования или вознаграждения.

— Для выражения качества определенных рекомендаций использованы термины «рекомендовано» — для тезисов, выработанных на основании подавляющего большинства мнения экспертов (помечается как 1), и «предлагается» — для рекомендаций, которые не сопровождаются подавляющей поддержкой экспертов (помечается как 2). По критериям доказательной медицины обозначение OООО использовано при низком уровне доказательности рекомендации, OOOO — при среднем, OOOО — при высоком, OOOO — при абсолютном.

— Процесс консенсуса осуществлялся при рассмотрении систематических обзоров по проблемам, обсуждений во время встречи группы, нескольких селекторных совещаний и обменов мнениями по электронной почте.

— Проекты, подготовленные группой разработчиков, были рассмотрены последовательно CGS эндокринологического общества, клиническим комитетом и советом. Версия, одобренная CGS и САС, была помещена на веб-сайт эндокринологического общества для комментариев участниками. В каждой стадии обзора группа разработчиков получала письменные комментарии и включенные необходимые изменения.

1. Показания к первичной диагностике первичного гиперальдостеронизма (ПГА)

1.1. Рекомендовано проведение диагностики ПГА в группах с относительно высокой распространенностью ПГА (1|ӨӨ OO):
— артериальная гипертензия 1-й стадии по классификации Joint National Commission (JNC) — > 160-179/100-109 мм рт.ст.; артериальная гипертензия 2-й стадии (> 80/110 мм рт.ст);




— родственники 1-й степени пациентов с ПГА, имеющие АГ(1|Ө OOO).

1.2. Для первичного выявления ПГА у пациентов указанных групп рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (АРС) .

2.1. У пациентов с положительным АРС до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (1|Ө OOO).

3.1. Проведение КТ надпочечников для определения подтипа ПГА и исключения адренокортикального рака рекомендовано всем пациентам с ПГА (1|ӨӨ OO).

3.2. Если больному показано оперативное лечение, то для подтверждения диагноза ПГА рекомендовано проведение сравнительного селективного венозного забора крови (ССВЗК) опытным (!) специалистом (1|ӨӨӨ О).

3.3. У больных с дебютом ПГА в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по ПГА или ОНМК в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоидзависимый ПГА (ГЗГА) (2|ӨӨ ОО).

4. Лечение

4.1. В качестве оптимального варианта лечения одностороннего ПГА (альдостеронпродуцирующая аденома надпочечника (АПА) и односторонняя надпочечниковая гиперплазия (ОНГ)) рекомендована лапароскопическая адреналэктомия (1|ӨӨ OO). При неоперабельности или отказе от операции рекомендовано лечение антагонистами минералокортикоидных рецепторов (АМКР) (1|ӨӨ OO).

4.2. При двусторонней гиперплазии надпочечников рекомендовано вести больных с применением АМКР (1|ӨӨ ОО): в качестве первичного препарата предлагается спиронолактон или, как альтернатива, эплеренон (2|Ө ООО).

Определение и клиническое значение ПГА

ПГА — собирательный диагноз, характеризующийся повышенным уровнем альдостерона, который относительно независим от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается при натриевой нагрузке. Повышение уровня альдостерона является причиной сердечно-сосудистых расстройств, снижения уровня плазменного ренина, артериальной гипертензии, задержки натрия и ускоренного выделения калия, что приводит к гипокалиемии. Среди причин ПГА — аденома надпочечника, односторонняя или двусторонняя надпочечниковая гиперплазия, в редких случаях — наследственно обусловленный ГЗГА.

Эпидемиология ПГА

Ранее большинство экспертов оценивали распространенность ПГА менее 1 % от пациентов с эссенциальной гипертензией, также предполагалось, что гипокалиемия является непременным критерием диагноза . Накопленные данные привели к пересмотру показателей: проспективные исследования продемонстрировали частоту ПГА более 10 % среди пациентов с АГ .

Частота встречаемости гипокалиемии при ПГА

В последних исследованиях гипокалиемия выявляется у небольшого количества больных ПГА (9-37 %) . Таким образом, наиболее частым и общим проявлением ПГА является АГ, гипокалиемия выявляется в наиболее тяжелых наблюдениях. Концентрация калия сыворотки менее 3,5 ммоль/л выявляется у половины больных с АПА и у 17 % пациентов с идиопатическим гиперальдостеронизмом . Таким образом, в отношении диагностики ПГА гипокалиемия обладает низкой чувствительностью и специфичностью, ценность этого симптома в отношении прогноза заболевания также не является высокой.

Клиническое и эпидемиологическое значение ПГА

ПГА имеет большое патологическое значение как из-за своей распространенности, так и в связи с более высокой частотой сердечно-сосудистых поражений и смертности в сравнении с рандомизированными по возрасту и полу пациентами с аналогичной степенью повышения АД при эссенциальной АГ . Возможность улучшения качества жизни при проведении адекватного лечения повышает значение своевременной диагностики.

1. Показания к первичной диагностике ПГА

1.1. Рекомендовано проведение диагностики первичного гиперальдостеронизма в группах с относительно высокой распространенностью ПГА (1| ӨӨ ОО):
— артериальная гипертензия 1-й стадии по классификации Joint National Commission — > 160-179/100-109 мм рт.ст.; артериальная гипертензия 2-й стадии (> 180/110 мм рт.ст);
— артериальная гипертензия, резистентная к медикаментозной терапии;
— сочетание артериальной гипертензии и произвольной (или вызванной мочегонными средствами) гипокалиемии;
— сочетание артериальной гипертензии и инциденталомы надпочечников;
— сочетание гипертензии и отягощенный семейный анамнез в отношении раннего развития артериальной гипертензии или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте до 40 лет;
— родственники 1-й степени пациентов с ПГА, имеющие АГ(1|Ө ООО).

Выявление ПГА косвенно влияет на прогноз. Проведенные клинические испытания не доказали влияния скрининга ПГА на заболеваемость, изменение качества жизни или смертность. Необходимо учитывать, что на результат этих клинических испытаний оказывают влияние факторы, временно ухудшающие состояние больных с ПГА: отмена антигипертензивной терапии, инвазивные сосудистые исследования, адреналэктомия, — в сравнении с больными, имеющими постоянный эффективный контроль АД и ангиопротекцию. С другой стороны, убедительно доказано влияние снижения уровня альдостерона на эффективность контроля АД, уменьшение сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений . До изменения результатов проспективных исследований сохраняется рекомендация определять АРС всем родственникам первой степени больных ПГА, имеющим проявления АГ.

Наибольшая ценность рекомендации по ограниченному скринингу состоит в уменьшении риска «пропущенных» недиагностированных наблюдений ПГА. Выявление больных позволяет своевременно провести эффективное удаление гормонально активной опухоли или оптимизировать контроль АД при специфическом лечении. В меньшей степени положительное влияние рекомендации 1.1 проявляется в снижении числа ложноположительных заключений ПГА в сравнении с «неограниченной» группой скрининга и экономическом эффекте в результате экономии диагностических средств (табл. 1).

1.2. Для первичного выявления ПГА у пациентов указанных групп рекомендовано определение альдостерон-ренинового соотношения (1|ӨӨ ОО).

АРС в настоящее время — самый надежный и доступный метод скрининга ПГА. Несмотря на выявленные недостатки исследований диагностической ценности АРС (главным образом из-за неадекватного дизайна исследований по этой проблеме) , многочисленные работы подтверждают диагностическое превосходство АРС в сравнении с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или альдостерона (у обоих показателей низкая чувствительность), ренина (низкая специфичность) .

При определении АРС, как и при других биохимических тестах, возможны ложноположительные и ложноотрицательные результаты . Влияние лекарств и лабораторных условий на АРС отражено в табл. 2.

АРС расценивается как тест, применяемый при первичной диагностике. При сомнительных результатах из-за различных влияний (прием лекарств, несоблюдение условий забора крови) исследование необходимо повторить.

Следование рекомендации определения АРС оказывает положительное влияние на диагностику не только в группах с высокой частотой ПГА, определенных в рекомендации 1.1. В частности, считаются оправданными затраты на проведение этого теста всем больным эссенциальной гипертензией. Этому противоречит вышеуказанная рекомендация об отборном тестировании. Тем не менее необходимо учитывать риск пропущенного ПГА у некоторых пациентов с АГ. Последствия этой ошибки включают в себя позднее развитие более серьезной и стойкой гипертензии, как следствие длительной персистенции высокого уровня альдостерона. Кроме того, продолжительность гипертензии, по сообщениям ряда исследователей, отрицательно влияет на послеоперационный прогноз адреналэктомии при АПА .

Технические аспекты, необходимые для правильного выполнения и интерпретации рекомендации 1.2

Условия проведения теста представлены ниже.

Определение АРС является наиболее чувствительным при заборе крови в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение около 2 часов, после нахождения в сидячей позе в течение 5-15 минут.

Перед выполнением теста пациент не должен придерживаться бессолевой диеты.

В большинстве наблюдений АРС может быть индивидуально интерпретировано при понимании характера воздействия длительной терапии или других возможных негативных влияний на АРС. Исключение всех влияющих на результат АРС антигипертензивных средств возможно у пациентов с умеренной гипертензией, однако может повлечь серьезные проблемы при тяжелом течении АГ. В этих наблюдениях рекомендовано применение антигипертензивных средств, минимально влияющих на АРС.

Измерение альдостерон-ренинового соотношения: методические рекомендации

А. Подготовка к определению АРС:

1. Необходима коррекция гипокалиемии после измерения калия плазмы. Для исключения артефактов и завышения реального уровня калия забор крови должен отвечать следующим условиям:
— осуществляется шприцевым способом;
— избегать сжимания кулака;
— набирать кровь не ранее чем через 5 секунд после снятия турникета;
— сепарация плазмы не менее 30 минут после забора.

2. Больной не должен ограничивать потребление натрия.

3. Отменить препараты, влияющие на показатели АРС, не менее чем за 4 недели:
a) спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид;
б) диуретики;
в) продукты из корня солодки.

4. Если результаты АРС на фоне приема вышеупомянутых средств не являются диагностическими и если контроль АГ осуществляется препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 2), отмените по крайней мере на 2 недели другие лекарства, которые могут влиять на уровень АРС:
а) β -адреноблокаторы, центральные α-адреномиметики (клонидин, α-метилдопа), НПВС;
б) ингибиторы АПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, ингибиторы ренина, дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов.

5. При необходимости контроля АГ лечение проводится препаратами с минимальным влиянием на уровень альдостерона (табл. 2).

6. Необходимо иметь информацию о приеме оральных контрацептивов (ОК) и заместительной гормональной терапии, так как эстрогенсодержащие препараты могут понизить уровень прямой концентрации ренина (ПКР), что обусловит ложноположительный результат АРС. Не отменяйте ОК, используйте уровень активности ренина плазмы (АРП), а не ПКР.

Б. Условия забора крови:

1. Забор в утренние часы, после пребывания пациента в вертикальном положении в течение 2 часов, после нахождения в сидячей позе около 5-15 минут.

2. Забор в соответствии с п. А.1, стаз и гемолиз требуют повторного забора.

3. Перед центрифугированием держать пробирку при комнатной температуре (а не на льду, так как холодовой режим увеличивает АРП), после центрифугирования плазменный компонент подвергнуть быстрой заморозке.

В. Факторы, влияющие на интерпретацию результатов (табл. 3):

1. Возраст > 65 лет влияет на снижение уровня ренина, АРС искусственно завышается.

2. Время дня, пищевая (солевая) диета, временной отрезок постурального положениия.

3. Лекарства.

4. Нарушения методики забора крови.

5. Уровень калия.

6. Уровень креатинина (почечная недостаточность приводит к ложноположительному АРС).

Достоверность исследования

Несмотря на развитие новых методик, предпочтительным является иммунометрический метод для определения активности ренина плазмы или прямой концентрации ренина. При определении АРП следует принимать во внимание такие факторы, как прием эстрогенсодержащих препаратов. Должны использоваться тщательно подобранные, попадающие в критические рамки аликвоты пула плазмы человека. Эта методика является предпочтительной в сравнении с использованием лиофилизированного контроля, поставляемого в коммерческих наборах для скрининга.

Воспроизводимость метода

Поскольку показатель АРС математически значительно зависим от АРП , определение АРП должно быть достаточно чувствительным, особенно при измерении уровня активности на малых величинах — 0,2-0,3 нг/мл/ч (ПКР — 2 мЕд/л) . Для АРП (но не для ПКР) чувствительность для уровня менее 1 нг/мл/ч может быть повышена продлением времени инкубации испытания, как предложено Sealey и Laragh . Хотя большинство лабораторий использует радиоиммунологический метод определения альдостерона мочи и плазмы, уровень стандартов определения в некоторых случаях различается неприемлемо . Все шире используется тандемная масс-спектрометрия и результаты исследований представляются более последовательными (табл. 3).

Интерпретация результатов лабораторных исследований

Существуют значительные различия в оценке уровня альдостерона и ренина, которые зависят от метода исследования и единиц измерения. Уровень альдостерона 1 нг/дл соответствует 27,7 пмоль/л в СИ. Для иммунометрических методов уровень активности ренина плазмы в количестве 1 нг/мл/ч (12,8 пмоль/л/мин в единицах СИ) соответствует прямой концентрации ренина приблизительно 8,2 мЕд/л (или 5,2 нг/л в традиционных единицах). Конверсионные коэффициенты получены в Институте диагностики Nichols с применением двух методов: автоматизированной иммунохемилюминесценции или радиоиммунометрии (Bio-Rad Renin II). Поскольку определение ПКР находится в стадии развития, конверсионные коэффициенты могут изменяться.

Из-за отсутствия единого подхода в диагностических протоколах и методах отмечается значительная вариабельность в определении диагностической величины АРС в отношении ПГА; у разных групп исследователей показатель изменяется от 20 до 100 (от 68 до 338) . Подавляющее большинство групп исследователей используют значение АРС в пределах 20-40 (68-135) при условии выполнения забора крови амбулаторно утром в сидячем положении больного. В табл. 4 перечислены диагностические величины АРС при использовании в различных единицах исчисления уровня концентрации альдостерона, АРП и ПКР.

Некоторые исследователи считают, что для утвердительного диагноза ПГА, кроме увеличенного значения АРС, в качестве критерия диагноза обязательным является повышение уровня альдостерона (> 15 нг/дл ) . Другие исследователи считают, что необходимо избегать формального значения верхней границы нормы для альдостерона, но необходимо понимание, что существует повышенная вероятность ложноположительного результата АРС при низком уровне ренина . Приводим исследование, иллюстрирующее нецелесообразность рассмотрения формального значения верхней границы нормы для альдостерона в качестве жесткого диагностического критерия ПГА. У 36 % из 74 пациентов с диагностированным ПГА по результатам скрининга АРС было > 30 (> 100) при заборе крови, при этом уровень альдостерона был < 15 нг/дл (< 416 пмоль/л). Диагноз ПГА у этих больных был подтвержден отсутствием подавления уровня альдостерона при подавляющем тесте с флудрокортизоном (ПТФ) (кортинеффом), и у 4 из 21 пациента выявлена односторонняя гиперпродукция альдостерона по данным ССВЗК, пролеченная затем хирургически . В другом исследовании уровень альдостерона 9-16 нг/дл (250-440 пмоль/л) отмечен у 16 из 37 пациентов с ПГА, подтвержденным ПТФ .

Таким образом, неоднозначные мнения экспертов и противоречивые данные литературы, вариабельность лабораторных показателей уровня альдостерона и ренина, зависящая от применяемой методики забора крови, особенностей лаборатории, влияния лекарств, возраста и т.д., заставляют отказаться от жестких рекомендаций по диагностическому значению АРС. Важнее изложить все относительные преимущества и недостатки методики, факторы, влияющие на результат АРС, сохраняя для клиницистов возможность индивидуальной интерпретации данных.

2. Подтверждение диагноза ПГА

2.1. Пациентам с положительным АРС до проведения дифференциального диагноза форм ПГА рекомендовано проведение одного из 4 подтверждающих ПГА тестов (1/ӨӨ ОО)

В настоящий момент эксперты не могут определиться в отношении диагностического метода выбора (золотого стандарта) ПГА. Результаты тестов оцениваются, как правило, ретроспективно на небольших группах пациентов с изначально повышенной вероятностью ПГА по результатам предшествующих тестов.

Порочность дизайна исследования проиллюстрирована следующим примером. Giacchetti и соавт. приводят данные по 61 больному с ПГА (у 26 из них — подтвержденная АПА) и 157 больным с существенной АГ. Авторы выявили, что для теста с инфузионной нагрузкой натрием (тест с физиологическим раствором — ТФР) снижение уровня плазменного альдостерона на 7 нг/дл демонстрирует чувствительность 88 %, специфичность — 100 %. В проспективном исследовании PAPY у 317 пациентов, которым проведен ТФР, анализ чувствительности/специфичности показал диагностическую величину для уровня альдостерона в отношении ПГА — 6,8 нг/дл. Чувствительность и специфичность были невысоки (83 и 75 % соответственно); использование контроля по уровню кортизола не улучшило точность теста .

Из 4 методов исследования (тест с пероральной натриевой нагрузкой, ТФР, подавляющий тест в флудрокортизоном (кортинеффом), тест с каптоприлом) ни один с достаточной достоверностью не может быть предложен в качестве предпочтительного. Значительная вариабельность данных о чувствительности, специфичности и надежности (воспроизводимости) делает возможным выбор конкретного метода в зависимости от финансовых аспектов, комплайентности больного, особенностей лаборатории, предпочтений конкретных врачей (табл. 5). Применение нагрузочных натриевых тестов нежелательно при тяжелых формах АГ и рестриктивных формах сердечной недостаточности. Во время проведения тестов рекомендовано использование антигипертензивных средств с минимальным влиянием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (табл. 2).

Применение одного из 4 подтвержающих тестов с высокой степенью эффективности уменьшает количество ложноположительных результатов ПГА по уровню АРС, что избавляет от проведения дорогостоящих сложных диагностических процедур.

Замечания

Для каждого из четырех подтверждающих тестов особенности интерпретации описаны в табл. 5.

3. Дифференциальная диагностика форм ПГА

По результатам КТ, при ПГА может выявляться «норма»: односторонняя макроаденома (более 1 см), минимальное одностороннее утолщение ножек надпочечника, односторонняя микроаденома (менее 1 см), двусторонние макро- или микроаденомы (или комбинация). Для проведения дифференцировки форм ПГА полученные результаты должны быть проанализированы в комплексе с ССВЗК и, если нужно, со вспомогательными тестами. На КТ альдостеронпродуцирующая аденома может определяться в виде небольших гиподенсных узлов (обычно менее 2 см в диаметре). В то же время при идиопатическом гиперальдостеронизме (ИГА) надпочечники при КТ могут выглядеть как неизмененными, так и с узловыми изменениями. Адренокортикальный рак (АКР) с гиперпродукцией альдостерона — опухоль почти всегда более 4 см в диаметре, и у большинства больных АКР на КТ можно выявить подозрительные в отношении злокачественного характера опухоли признаки .

Ограничения КТ: небольшие альдостеромы могут быть интерпретированы как ИГА при двустороннем или множественном характере узлового поражения надпочечников или не быть выявлены за счет малого размера. Кроме того, «очевидные» надпочечниковые микроаденомы фактически могут оказаться участками очаговой гиперплазии — диагностическая ошибка в этом случае приводит к необоснованному выполнению односторонней адреналэктомии. Кроме того, односторонние гормонально-неактивные макроаденомы надпочечника достаточно типичны для возрастных пациентов старше 40 лет и при КТ не отличаются от АПА . ОНГ может выявляться на КТ в виде увеличения надпочечника в размерах или полностью соответствовать рентгенологической картине нормальных надпочечников.

В одном из исследований данные КТ соответствовали данным латерализации продукции альдостерона при ССВЗК только у 59 из 111 пациентов с хирургически доказанной АПА. При этом на КТ выявлено менее 25 % альдостером, не достигающих 1 см в диаметре . В другом исследовании из 203 пациентов с ПГА, обследованных с применением КТ и ССВЗК, точный диагноз при КТ установлен у 53 % больных . По данным КТ, 42 пациента (22 %) дали ложноотрицательный результат (хотя нуждались в операции) и 48 (25 %) могли быть необоснованно прооперированы из-за ложноположительного заключения . В недавнем исследовании результаты ССВЗК, выполненного у 41 пациента с ПГА, соответствовали данным КТ лишь у 54 % больных . В связи с вышеизложенным выполнение ССВЗК является крайне актуальным для проведения правильного лечения у больных, потенциально нуждающихся в оперативном лечении. Наибольшая ценность КТ выявляется при опухолях, имеющих размер более 2,5 см, когда рассматриваются показания к удалению надпочечника в связи со злокачественным потенциалом образования. Целесообразно использовать КТ при навигации канюлирования надпочечниковых вен при ССВЗК .

Замечания

МРТ не имеет преимущества перед КТ в оценке форм ПГА, при этом является более дорогим исследованием и имеет меньшее пространственное разрешение, чем КТ.

3.2. Если больному показано оперативное лечение, то для подтверждения диагноза ПГА рекомендовано проведение сравнительного селективного венозного забора крови опытным специалистом (1|ӨӨӨ О)

Латерализация источника гиперпродукции альдостерона крайне важна для выбора адекватного метода лечения при ПГА. Дифференциальный диагноз одностороннего или двустороннего поражения надпочечников необходим из-за того, что односторонняя адреналэктомия при АПА или ОНГ приводит к нормализации уровня калия и улучшению течения АГ у всех больных и к полному излечению от АГ у 30-60 % пациентов ; при двустороннем поражении ИГА и ГЗГА как односторонняя, так и тотальная адреналэктомия редко улучшают течение АГ : терапией выбора является консервативная терапия . При одностороннем поражении можно рассматривать медикаментозную терапию при неоперабельности пациента или его отказе от хирургического лечения.

Визуализирующие методы не могут надежно выявлять микроаденомы или с уверенностью отличать гормонально-неактивные опухоли от АПА , что делает ССВЗК наиболее точным методом дифференциального диагноза форм ПГА. Метод ССВЗК является дорогим и инвазивным. В связи с этим необходимость его применения обсуждается только для пациентов с доказанным диагнозом ПГА . Определение АРС ассоциировано с определенным количеством ложноположительных результатов, поэтому выполнение подтверждающих тестов является необходимым для выполнения ССВЗК.

Чувствительность и специфичность ССВЗК при выявлении латерализации гиперпродукции альдостерона — 95 и 100 % (КТ — 78 и 75 % соответственно) . Важно понимать, что данные КТ об очевидном одностороннем узловом поражении надпочечника могут ввести в искреннее заблуждение, приводя к необоснованной операции.

ССВЗК — стандартный тест для дифференцирования одностороннего поражения (АПА или ОНГ) от двустороннего (ИГА и ГЗГА) . Наиболее сложный аспект ССВЗК — катетеризация правой надпочечниковой вены (которая короче левой и впадает непосредственно в нижнюю полую, а не в почечную вену), тем не менее число результативных определений быстро растет с увеличением опыта ангиографиста.

Согласно обзору 47 сообщений, результативность катетеризации правой надпочечниковой вены у 384 больных составила 74 % . С увеличением опыта результативность увеличилась до 90-96 % . Значительно улучшает точность размещения катетера и результативность метода интраоперационное экспресс-исследование концентрации кортизола . Часть центров выполняет ССВЗК всем больным с ПГА , а другие избирательно используют этот метод (например, считают, что ССВЗК не показан пациентам моложе 40 лет с одиночной односторонней очевидной аденомой при КТ) .

В центрах с опытными радиологами число осложнений ССВЗК менее 2,5 % . Риск надпочечникового кровоизлияния может быть минимизирован при выполнении исследования опытным специалистом, который не выполняет надпочечниковую флебографию, а использует минимальное количество контраста для определения позиции наконечника катетера . Риск тромбоэмболии может быть снижен за счет исследования гемостаза перед процедурой и применения гепарина по показаниям после нее.

Использование ССВЗК при дифференциальной диагностике форм ПГА эффективно снижает риск необоснованной адреналэктомии, основанной на данных КТ, при относительно невысоком риске потенциальных осложнений процедуры.

Замечания

Есть три протокола для ССВЗК:
— нестимулируемый забор крови;
— нестимулируемый забор крови в комбинации с косинтропин/кортикотропин-стимулированным (болюсное введение) забором крови;
— кортикотропин-стимулированный (непрерывной капельной инфузией) забор крови.

Одновременный двусторонний ССВЗК является сложным для выполнения методом и используется немногочисленными исследователями; большинство специалистов предпочитают применение непрерывной инфузии кортикотропина во время ССВЗК для того, чтобы:
— минимизировать стресс-индуцированные колебания уровня альдостерона;
— увеличить градиент кортизола между надпочечниковой и нижней полой венами;
— подтвердить селективность забора крови из надпочечниковых вен;
— максимизировать уровень альдостерона из АПА и избежать несекреторной фазы .

Критерии результативности метода различаются в зависимости от факта стимуляции кортикотропином. Различие между уровнями концентрации альдостерона и кортизола справа и слева должно корректироваться в соответствии с эффектом разведения их концентрации за счет нижней диафрагмальной вены, которая впадает в левую надпочечниковую вену; если справа забор крови выполнен неселективно — за счет потока в нижней полой вене. В таких случаях применяется термин «уровень альдостерона, корригированный по уровню кортизола», или «кортизол-корригированный альдостерон». При использовании непрерывной инфузионной кортикотропин-стимуляции для подтверждения односторонней продукции альдостерона диагностическим значением является соотношение кортизол-корригированного уровня альдостерона 4: 1 между стороной с повышенной секрецией и низким уровнем секреции . Соотношение меньше чем 3: 1 наводит на размышления о двусторонней причине гиперсекреции альдостерона . При использовании вышеуказанных диагностических значений для выявления односторонней гиперпродукции альдостерона (при АПА и ОНГ) чувствительность ССВЗК составляет 95 %, специфичность — 100 % . У пациентов с соотношением латерализации продукции альдостерона от 3: 1 до 4: 1 достоверно судить о диагнозе нельзя, результаты ССВЗК должны быть соотнесены с клиническими проявлениями, данными КТ и вспомогательных лабораторных тестов.

Некоторые исследователи при отсутствии стимуляции кортикотропином считают эффективным латерализирующим показателем односторонней гиперсекреции альдостерона превышение соотношения 2: 1 . Другие авторы предлагают ориентироваться на сравнение уровня кортизола и альдостерона при селективном заборе с одновременно определенными показателями в периферической крови . Когда показатели, полученные из одной надпочечниковой вены, значительно (обычно по крайней мере в 2,5 раза) больше, чем на периферии (кубитальная или нижняя полая вена), а в другой надпочечниковой вене практически соответствуют периферической крови, этот факт указывает на подавление секреции в контралатеральном надпочечнике и является основанием для удовлетворительного прогноза по АГ после односторонней адреналэктомии.

Использование кортикотропина (cosyntropin)

При отсутствии стимуляции кортикотропином ССВЗК должен выполняться в утренние часы после пребывания больного ночью в лежачем положении. Этот подход помогает избежать колебания концентрации альдостерона у больных с ангиотензин-зависимыми вариантами ПГА, а также используется утренний высокий уровень эндогенного кортикотропина, оказывающего стимулирующее влияние при всех вариантах ПГА .

Применяют как болюсную, так и непрерывную инфузионную стимуляцию кортикотропином. Для непрерывной стимуляции доза препарата составляет 50 мг в час начиная за 30 мин до начала процедуры катетеризации, и инфузия продолжается в течение всего исследования . При болюсном применении кортикотропина ССВЗК выполняется дважды: до и после назначения 250 мг кортикотропина. Тем не менее некоторые исследователи считают, что при болюсной технике введения кортикотропина и одномоментном заборе крови из надпочечниковых вен страдает диагностическая точность ССВЗК, так как кортикотропин, применяемый болюсно, может фактически увеличить гиперпродукцию альдостерона из надпочечника, не имеющего АПА, в большей степени, чем при АПА .

Селективная катетеризация

Надпочечные вены катетеризируются через бедренную вену, положение наконечника катетера проверяется аккуратным введением минимального количества неионизируемого контраста . Кровь, полученная из надпочечниковых вен и из периферии (для исключения перекрестных влияний периферийный образец берется из кубитальной или подвздошной вены), оценивается по уровню концентрации кортизола и альдостерона. Селективный забор слева типично производится при положении наконечника катетера в точке соединения нижней диафрагмальной и левой надпочечниковой вен. Затруднения в катетеризации правой надпочечниковой вены связаны с тем, что она очень короткая и впадает в нижнюю полую вену под острым углом . Концентрация кортизола определяется для того, чтобы подтвердить успешность катетеризации. Соотношение концентрации кортизола в надпочечниковой и периферической вене составляет более чем 10: 1 при инфузионной стимуляции кортикотропином и более чем 3: 1 без использования стимуляции .

Нерезультативный ССВЗК

При отсутствии результата ССВЗК, что связано с неадекватным положением катетера, сомнительным соотношением латерализации, клиницист может:
— повторить ССВЗК;
— проводить лечение АМКР;
— предпринять одностороннюю адреналэктомию, обоснованную результатами других исследований (например, КТ);
— провести дополнительные исследования (маршевая проба, сцинтиграфия с йодхолестеролом).

Тест с постуральной нагрузкой (маршевая проба)

При нерезультативном ССВЗК и наличии односторонней опухоли надпочечника на КТ часть экспертов используют маршевую пробу. Этот тест, получивший свое развитие в 1970-е годы, основан на том, что уровень альдостерона при АПА не отвечает на постуральное (при переходе от продолжительного пребывания в горизонтальном положении к вертикальному) стимулирующее влияние уровня ангиотензина II, тогда как при ИГА уровень альдостерона чувствителен к малейшим изменениям уровня ангиотензина II . В обзоре 16 исследований точность маршевой пробы составила 85 % у 246 больных с хирургически подтвержденной АПА . Недостатки метода объяснены тем фактом, что часть больных с АПА чувствительны к ангиотензину II, а у части больных с ИГА не происходит изменения уровня альдостерона при постуральном тесте . Таким образом, тест имеет лишь вспомогательное значение (при нерезультативном ССВЗК и наличии односторонней опухоли надпочечника на КТ) .

Сцинтиграфия с йодхолестеролом

Сцинтиграфия с йодхолестеролом — I 131 -19-йодхолестеролом использовалась в 1970-е годы , с 1977 используется улучшенный вариант 6β-I 131 -йодометил-19-норхолестерол (NP-59) . Исследование с NP-59, выполненное с супрессивным подавлением дексаметазоном, показывает соответствие гиперфункции опухолевому процессу в надпочечниках. Однако чувствительность этого теста сильно зависит от размера аденомы . Поскольку захват препарата незначителен при аденомах менее чем 1,5 см в диаметре, этот метод бесполезен при интерпретации микронодулярных изменений в сравнении с КТ высокого разрешения . В связи с этим метод малоэффективен в дифференциальной диагностике форм ПГА и большинством центров не используется.

Исследование 18-гидроксикортикостерона

18-гидроксикортикостерон (18-ГКС) — результат гидроксилирования кортикостерона. У пациентов с АПА исходный утренний (в 8.00) уровень 18-ГКС плазмы, как правило, превышает 100 нг/дл, тогда как у пациентов с ИГА этот показатель ниже чем 100 нг/дл . Тем не менее точность теста недостаточна для дифференциальной диагностики форм ПГА .

3.3. У больных с дебютом ПГА в возрасте до 20 лет и с отягощенным семейным анамнезом по ПГА или ОНМК в возрасте до 40 лет предлагается генетическое тестирование на глюкокортикоид-зависимый ПГА (2|Ө ООО).

Тестирование на семейные формы ПГА

Семейный гиперальдостеронизм I типа (СГ І) (синоним — глюкокортикоид-зависимый гиперальдостеронизм)

Синдром СГ І наследуется по аутосомно-доминант-ному типу и обусловливает менее 1 % случаев ПГА . Дебют ГЗГА вариабелен и представлен либо нормальным уровнем АД, незначительно повышенным уровнем альдостерона и подавленным уровнем ренина, либо ранним проявлением АГ, резистентной к антигипертензивному лечению.

Некоторые авторы говорять о высокой вероятности ГЗГА в детском и юношеском возрасте при высокоамплитудной или стойкой АГ в сочетании с отягощенным семейным анамнезом в отношении раннего дебюта АГ или ОНМК в молодом возрасте . В исследовании Dluhy и соавт. на момент постановки диагноза ГЗГА у 50 % детей (до 18 лет) была умеренная или тяжелая АГ (АД с превышением более чем на 99-й процентиль в сравнении с нормой для возраста и пола). Litchfield и соавт. сообщают о 27 генетически доказанных ГЗГА у 376 пациентов. В семейном анамнезе у 48 % этих больных и у 18 % непосредственно самих пациентов отмечены цереброваскулярные осложнения, средний возраст дебюта АГ составил 32,0 ± 11,3 года. 70 % цереброваскулярных осложнений — ОНМК по геморрагическому типу со смертностью 61 % . Дизайн исследования не позволяет оценить уровень заболеваемости в популяции.

Генетическое тестирование методом Southern blot и полимеразная цепная реакция являются чувствительными методами выявления ГЗГА. Применение метода позволяет избежать необходимости применения не высокоточных методов исследования: суточной экскреции 18-оксикортизола и 18-гидроксикортизола и супрессивного теста с дексаметазоном . Генетическое тестирование на ГЗГА выполняется больным с ПГА, у которых отягощен семейный анамнез в отношении: 1) ПГА; 2) ОНМК в молодом возрасте; 3) дебюта АГ в молодом возрасте (например, младше 20 лет) .

Семейный гиперальдостеронизм II типа (СГ II)

Синдром СГ II наследуется по аутосомно-доминант-ному типу и, возможно, генетически гетерогенен . В отличие от СГ І уровень альдостерона при СГ II не подавляется при супрессивной пробе с дексаметазоном и генетическое тестирование мутации ГЗГА — отрицательно . Семьи с СГ II могут иметь АПА, ИГА и быть клинически неотличимыми от пациентов с очевидным спорадическим ПГА . Хотя СГ II встречается чаще, чем СГ I (частота его составляет по крайней мере 7 % пациентов с ПГА), распространенность синдрома неизвестна . Молекулярный субстрат СГ II не до конца ясен, несколько исследований демонстрируют ассоциацию синдрома с изменениями хромосомного участка 7р22 .

И в конечном счете, АПА может достаточно редко выявляться при синдроме МЭН 1-го типа.

4. Лечение

4.1. В качестве оптимального варианта лечения одностороннего ПГА (АПА и ОНГ) рекомендована эндоскопическая адреналэктомия (1|ӨӨ ОО). При неоперабельности или отказе от операции рекомендовано лечение АМКР(1|ӨӨ ОО).

Одностороннее эндоскопическое удаление надпочечника нивелирует гипокалиемию и улучшает течение АГ почти у 100 % пациентов с односторонними вариантами ПГА . Полное излечение АГ (АД < 140/90 мм рт.ст. на фоне антигипертензивной терапии) отмечается примерно у 50 % (от 35 до 60 %) пациентов с АПА , послеоперационная курабельность АГ увеличивается до 56-77 % при целевом АД на фоне лечения < 160/95 мм рт.ст. . На момент опубликования наших рекомендаций не получено доказательных данных о связи односторонней адреналэктомии с улучшением качества жизни, снижением заболеваемости и смертности.

Среди факторов, связанных с необходимостью коррекции АД в послеоперационном периоде, достоверно указывают на наличие родственников первой степени с АГ и дооперационное использование двух и более антигипертензивных препаратов . С меньшей достоверностью, обусловленной одновариантным анализом и использованием диагностического критерия для начального лечения АД < 160/95 мм рт.ст. , перечисляются другие факторы, определяющие необходимость послеоперационного лечения АГ. Среди них: продолжительность гипертензии < 5 лет , высокое (по отношению к диагностической для ПГА величине) АРС перед операцией , высокий уровень суточной экскреции альдостерона , хороший терапевтический эффект спиронолактона перед операцией . Более общие причины для персистирующей АГ после адреналэктомии — сопутствующая АГ неизвестной этиологии , пожилой возраст и/или большая длительность АГ.

По сравнению с открытой адреналэктомией применение эндоскопической техники связано с уменьшением времени госпитализации и числа осложнений . Поскольку ССВЗК в состоянии идентифицировать только сторону увеличения синтеза альдостерона, то органосохраняющая тактика (субтотальная адреналэктомия с сохранением части «неизмененного» надпочечника) может привести к персистирующей послеоперационной АГ. Высокий послеоперационный уровень альдостерона выявляется у 10 % пациентов с односторонней АПА и у 27 % больных с выявленным многоузловым поражением .

Пациентам с односторонним вариантом ПГА, у которых по каким-либо причинам операция не проводилась, показано медикаментозное лечение. В ретроспективном исследовании 24 пациентов с АРА, в течение 5 лет леченных спиронолактоном или амилоридом, АД в среднем уменьшилось от 175/106 до 129/79 мм рт.ст. . Из них 83 % получали дополнительные антигипертензивные назначения для достижения указанного результата. Побочные эффекты спиронолактона были представлены масталгией (54 %), гинекомастией (33 %), мышечными спазмами (29 %), снижением либидо (13 %). Для пациентов с односторонним ПГА в долгосрочной перспективе адреналэктомия более рентабельна, чем пожизненная консервативная терапия .

Рекомендация о выполнении эндоскопической адреналэктомии у больных с односторонним ПГА как лечебного метода выбора имеет высокую ценность в отношении эффективности снижения АД или уменьшения числа и количества антигипертензивных средств, снижения уровня альдостерона и нормализации уровня калия крови. Преимущества метода неизмеримо выше риска операции и послеоперационного лечения.

Предоперационная подготовка

Основная цель предоперационной подготовки — нормализация АД и гипокалиемии. Это может потребовать назначения АМКР и задержать хирургическое лечение.

Послеоперационное ведение

Уровень альдостерона и активность ренина должны быть измерены непосредственно после операции , инфузия калия и спиронолактон отменены, антигипертензивная терапия сведена к возможному минимуму или отменена .

Для послеоперационная инфузии применяются в основном изотонические солевые растворы без хлорида калия, за исключением ситуаций с сохраняющейся гипокалиемией (< 3,0 ммоль/л). Послеоперационная гиперкалиемия может являтся следствием гипоальдостеронизма из-за хронического подавления минералкортикоидной функции контралатерального надпочечника . В редких случаях может требоваться временная терапия флудрокортизоном (кортинеффом).

Нормализация АД или максимальное улучшение течения АГ в типичных случаях наступает через 1-6 месяцев после односторонней адреналэктомии при АПА, но продолжительность этого периода у части больных составляет до 1 года. Некоторые исследователи через 3 месяца после хирургического лечения используют супрессивный тест с флудрокортизоном для определения дальнейшего послеоперационного прогноза и оценки функции контралатерального надпочечника .

4.2. При двусторонней гиперплазии надпочечников рекомендовано вести больных с применением антагонистов минералкортикоидных рецепторов (1|ӨӨ ОО) в качестве первичного препарата предлагается спиронолактон или, как альтернатива, эплеренон (2|Ө ООО).

Двусторонний вариант ПГА представлен ИГА, двусторонними АПА и ГЗГА. По сводным данным литературы, при анализе послеоперационного состояния 99 больных с ИГА (односторонняя или тотальная адреналэктомия) только у 19% отмечено улучшение течения АГ . В настоящий момент отсутствуют рандомизированные плацебо-контролируемые исследования относительно эффективности лекарственного лечении ПГА. Тем не менее знание патофизиологических аспектов ИГА и большой клинический опыт позволяют предложить несколько фармакологических стандартов лечения.

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов

АМКР эффективно снижают АД и обеспечивают независимую от АГ органную защиту от избытка минералкортикоидов.

Спиронолактон

Более сорока лет является препаратом выбора в медикаментозном лечении ПГА. Сводные данные обследования 122 больных ИГА продемонстрировали снижение систолического АД на 25 %, диастолического — на 22 % в ответ на 50-400 мг спиронолактона в день в течение 1-96 месяцев . В другом исследовании 28 больных с АГ и уровнем АРС > 750 пмоль/л (27 нг/дл)/нг/мл/ч не подтверждался ПГА по данным пробы с физраствором, при КТ не было данных за опухоль надпочечника, тем не менее терапия (25-50 мг/день) снижала потребность в антигипертензивных средствах.

Появление гинекомастии при лечении спиронолактоном является дозозависимым эффектом. В исследованиях приводятся данные о наличии гинекомастии у 6,9 % больных после 6 месяцев лечения в дозе < 50 мг в день и у 52 % пациентов при лечении спиронолактоном в дозе > 150 мг в день .

Точный уровень менструальных расстройств у пациенток в пременопаузе при терапии спиронолактоном неизвестен. Близкий по структуре препарат канренон (калия канреноат) характеризуется меньшим количеством сексуальных расстройств, связанных с побочными эффектами стероидов. Тиазидные диуретики (триамтерен, амилорид), назначенные в небольших дозах, позволяют снизить дозу спиронолактона и таким образом уменьшить его побочные эффекты.

Эплеренон

Эплеренон — новый селективный АМКР, в отличие от предшественников не является агонистом прогестерона, не имеет антиандрогенного эффекта , в связи с чем число неблагоприятных эндокринных побочных эффектов меньше, чем у спиронолактона. Применяется в лечении эссенциальной АГ в США и Японии и для коррекции постинфарктной сердечной недостаточности в США и многих других странах. Активность эплеренона как АМКР составляет около 60 % активности спиронолактона; преимущества препарата несколько омрачаются высокой стоимостью и временным дефицитом текущих клинических доказательных исследований его эффективности при ПГА. Для оптимального эффекта препарат назначается дважды в день, что связано с более коротким периодом полувыведения, чем у спиронолактона.

Другие препараты

Повышение реабсорбции натрия в дистальном канальце петли нефрона является главным механизмом влияния альдостерона на уровень калия и натрия в плазме. Из доступных антагонистов натриевых каналов рассматриваются амилорид и триамтерен. Действие амилорида наиболее изучено в отношении ПГА. Несмотря на меньшую эффективность в сравнении со спиронолактоном, амилорид является хорошо переносимым калийсберегающим диуретиком и может улучшить течение АГ и корректировать уровень гипокалиемии у больных с ПГА, не вызывая побочных эффектов стероидного генеза . В отличие от АМКР амилорид не является протектором эндотелия .

В отношении эффективности у больных ПГА блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов исследования малочисленны. Антигипертензивное действие препаратов этих групп не зависит от уровня альдостерона. Исследования, в которых получены положительные результаты, осуществлены на небольших группах, методологически слабы, не оценивают отдаленных результатов терапии. Перспективно направление по разработке ингибиторов альдостеронсинтетазы.

Рекомендация эффективна в отношении лечения АГ, гипокалиемии, специфических (минералкортикоидзависимых) сердечной недостаточности и нефропатии всего одним препаратом. Ценность рекомендации снижается из-за побочных эффектов спиронолактона (гинекомастия и эректильная дисфункция у мужчин, менструальные расстройства у женщин). Несмотря на высокую стоимость, при выраженных побочных эффектах спиронолактона более селективный эплеренон является альтернативным препаратом.

Замечания

При двусторонней гиперплазии надпочечников начальная доза спиронолактона 12,5-25 мг однократно, ежедневно. Эффективная доза титруется постепенно до максимальной дозы 100 мг в день. Стартовая доза для эплеренона — 25 мг два раза в день. Для больных с III стадией ХПН спиронолактон и эплеренон имеют более высокий риск гиперкалиемии, для больных с IV стадией ХПН препараты противопоказаны.

4.3. Пациентам с ГЗГА рекомендовано использование минимальной титрованной дозы глюкокортикоидов, которая нормализует АД и уровень калия сыворотки. Лечение с применением АМКР не является в данном случае предпочтительным (1|ӨӨ ООО).

Лечение ГЗГА проводится глюкокортикоидами с целью частичной супрессии кортикотропина. Рекомендовано использование синтетических глюкокортикоидов (дексаметазон или преднизолон), действующих длительнее гидрокортизона. В идеале — прием препарата ночью для эффективной супрессии утреннего, физиологически повышенного уровня кортикотропина. Для оценки эффективности терапии и предотвращения передозировки необходимо определение АРП и концентрации альдостерона. Ятрогенный синдром Кушинга вызывает задержку роста у детей , поэтому должна использоваться минимальная доза глюкокортикоида, которая нормализует АД и корректирует гипокалиемию . Рассматриваемое лечение не всегда нормализует АД, в этих наблюдениях назначают АМКР. В связи с тем, что при ГЗГА лечению часто подвергаются дети, эффекты спиронолактона, связанные с задержкой роста и антиандрогенными эффектами, делают актуальным применение эплеренона.

Лечение ГЗГА эффективно с точки зрения предотвращения потенциальных последствий гиперальдостеронизма, однако ценность лечебного эффекта снижена побочными эффектами постоянного приема глюкокортикоидов.

Замечания

Начальная доза дексаметазона для взрослых 0,125-0,25 мг ежедневно, для преднизолона 2,5-5 мг ежедневно. Прием препарата желателен в ночное время.

Диагностика первичного гиперальдостеронизма, дифференциальная диагностика различных его форм и от других гипертензивных состояний, главным образом низкорениновой гипертонической болезни, не проста, требует ряда последовательных исследований и функциональных проб.

При выраженной и типичной клинической картине первичная диагностика базируется на низких уровнях калия и АРП в плазме и высоком содержании альдостерона.

При нормальном содержании натрия в диете (120 мэкв/24 ч) экскреция калия составляет около 30 ммоль/л. Нагрузка калием (до 200 мэкв/24 ч) резко усиливает экскрецию калия и ухудшает самочувствие больного (резкая мышечная слабость, нарушение сердечного ритма). Проведение пробы требует большой осторожности.

При альдостеромах стимулирующие пробы: ортостатическая нагрузка (4-часовая ходьба), 3-дневная диета с низким (менее 20 мэкв/24 ч) содержанием натрия или прием активных салуретиков не стимулируют АРП, а уровень альдостерона при этом может даже снижаться. Базальная АРП определяется натощак после ночного отдыха в положении лежа, при диете, содержащей 120 мэкв/24 ч натрия. Введение в течение 3 дней спиронолактонов по 600 мг/сут не изменяет уровень секреции альдостерона и не стимулирует АРП (спиронолактоновая проба). Значительную диагностическую ценность имеет тест с каптоприлом. У больных с альдостеромои и в условиях покоя, и после 4-часовой ходьбы сохраняется циркадный ритм альдостерона, совпадающий с ритмом кортизола, что свидетельствует о зависимости от АКТГ. Отсутствие этого ритма указывает на наличие злокачественной опухоли, а не альдостеронпродуцирующей аденомы.

При идиопатическом гиперальдостеронизме отмечается меньшая, чем при альдостероме, интенсивность метаболических расстройств, ниже уровень альдостерона и значительно (во много раз) меньше содержание 18-гидрооксикортикостерона. АРП также подавлена, но она повышается, как и содержание альдостерона, при ортостатической нагрузке и инъекциях ангиотензина П. Однако эффект стимуляции значительно меньший, чем у здоровых лиц. Введение спиронолактонов стимулирует и АРП, и уровень секреции альдостерона.

Вместе с тем проба с солевым раствором (2 л изотонического раствора, вводимого в течение 2 ч) не подавляет уровень секреции альдостерона и при альдостеромах, и при идиопатическом первичной гиперальдостеронизме.

Проба с ДОКСА (10 мг, в/м каждые 12 ч в течение 3 дней) не влияет на содержание альдостерона в плазме у больных с альдостеромои и у большинства больных с идиопатическим первичным гиперальдостеронизме. Подавление в пробе с ДОКСА наблюдается при неопределенном первичном гиперальдостеронизме и при гипертонической болезни. В табл. 26 суммированы основные дифференциально-диагностические пробы при первичном гиперальдостеронизме.

При карциноме уровень альдостерона и в плазме, и в моче может быть очень высоким. Реакция на все стимулирующие и подавляющие пробы, в том числе и на АКТГ, отсутствует.

При проведении дифференциальной диагностики с различными гипертензивными состояниями прежде всего следует исключить гипертоническую болезнь с нестимулируемой АРП (у 10-20 % больных с гипертонической болезнью уровень калия и альдостерона остается в пределах нормы).

Первичный гиперальдостеронизм дифференцируют с различными заболеваниями или состояниями, вызывающими вторичный гиперальдостеронизм.

1. Первичная почечная патология, при которой АРП может быть и низкой, и нормальной, и высокой.
2. Злокачественный вариант гипертонической болезни.
3. Феохромоцитома .
4. Синдром Бартера (первичный гиперренинизм).
5. Гипертензивные состояния в связи с использованием противозачаточных средств, стимулирующих ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.

В тех случаях, когда первичный гиперальдостеронизм осложняется острой и хронической почечной патологией (инфекция, нефросклероз), дифференциальная диагностика затрудняется снижением почечного клиренса, альдостерона и (в основном) калия.

Следует также помнить, что широкое использование диуретиков в лечении гипертонической болезни вызывает гипокалиемию, однако АРП при этом возрастает.

Больным с клиническим и биохимически доказанным гиперальдостеронизмом проводится топическая диагностика, позволяющая локализовать патологический процесс. Для этой цели существует ряд методов.

1. Компьютерная томография - наиболее современное исследование с большой разрешающей способностью, позволяющей у 90 % больных выявлять даже небольшие опухоли диаметром 0,5-1 см.
2. Сканирование надпочечников с 131 1-19-йодхолестеролом или с 131 1-6b-йодметил-19-норхолестерином. Данное исследование лучше проводить на фоне торможения глюкокортикоидной функции дексаметазоном (0,5 мг каждые 6 ч в течение 4 дней, предшествующих исследованию). При наличии опухоли имеется асимметрия (латерализация) накопления изотопа в надпочечниках.
3. Артерио- или венография после предварительного введения 131 1-19-йодхолестерола.
4. Катетеризация надпочечниковых вен с двусторонним селективным взятием проб крови и определением в них уровня альдостерона. Чувствительность и информативность этого метода возрастают после предварительной стимуляции синтетическим АКТГ, резко повышающим уровень альдостерона на стороне опухоли.
5. Эхография надпочечников.
6. Пневморетроперетонеумсупраренорентгенография, комбинированная с внутривенной урографией или без нее; метод формально устаревший, но и сегодня не утративший своей практической (диагностической) ценности, например при карциномах, когда в связи с большим размером опухоли радиоизотопные исследования не дают ее визуализации.

Самой информативной является компьютерная томография. Инвазионные ангиографические исследования более сложны и для пациента, и для врача, а также менее надежны. Однако ни один из современных методов не дает 100 % визуализации. В этой связи желательно одновременное использование 2-3 из них.

, , , , , , , [

1. Berruti A, Baudin E, Gelderblom H, Haak HR, Porpiglia F, Fassnacht M, Pentheroudakis G. Adrenal cancer: ESMO (European Society for Medical Oncology) Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up on behalf of the ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol 2012; 23: 131-138.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumor 2014; 1. 2014.
3. Schteingart DE, Doherty GM, Gauger PG et al. Management of patients with adrenal cancer: recommendations of an international consensus conference. Endocrinol Relat Cancer 2005; 12: 667.
4. Langer P, Cupisti K, Bartsch DK, Nies C, Goretzki PE, Rothmund M, Roher HD. Adrenal involvement in multiple endocrine neoplasia type 1. World J Surg 2002; 26: 891-896.
5. Gicquel C, Le Bouc Y. Molecular markers for malignancy in adrenocortical tumors. Horm Res 1997; 47: 269-272.
6. Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Солдатова Т.В., Ванушко В.Э. Инциденталома надпочечников. Эндокринная хирургия 2009; (1): 19-23. doi: 10.14341/2306-3513-2009-1-19-23
7. Bovio S, Cataldi A, Reimondo G et al. Prevalence of adrenal incidentaloma in a contemporary computerized tomography series. J Endocrinol Invest 2006; 29: 298-302.
8. Young WFJr. The Incidentally Discovered Adrenal Mass. N Engl J Med 2007; 356: 601-610.
9. Cawood TJ, Hunt PJ, O"Shea D, Cole D, Soule S. Recommended evaluation of adrenal incidentalomas is costly, has high false-positive rates and confers a risk of fatal cancer that is similar to the risk of the adrenal lesion becoming malignant; time for a rethink? Literature review. Eur J Endocrinol 2009; 161: 513-527.
10. Libe R, Dall"AC, Barbetta L, Baccarelli A, Beck-Peccoz P, Ambrosi B. Long-term follow-up study of patients with adrenal incidentalomas. Eur J Endocrinol 2002; 147: 489-494.
11. Kirkby-Bott J, Brunaud L, Mathonet M, Hamoir E, Kraimps JL, Trésallet C, Amar L, Rault A, Henry JF, Carnaille B. Ectopic hormone-secreting pheochromocytoma: a francophone observational study. World J Surg 2012; 36(6): 1382-1388.
12. Li XG, Zhang DX, Li X, Cui XG, Xu DF, Li Y, Gao Y, Yin L, Ren JZ. Adrenocorticotropic hormone-producing pheochromocytoma: a case report and review of the literature. Chin Med J (Engl) 2012; 125(6): 1193-1196.
13. Cohade C, Broussaud S, Louiset E, Bennet A, Huyghe E, Caron P. Ectopic Cushing"s syndrome due to a pheochromocytoma: a new case in the post-partum and review of literature. Gynecol Endocrinol 2009; 25(9): 624-627.
14. Gardet V et al. Lessons from an unpleasant surprise: a biochemical strategy for the diagnosis of pheochromocytoma. J Hypertens 2001; 19: 1029-1035.
15. Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, Newell-Price J, Sava­ge MO, Stewart PM, Montori VM. The diagnosis of Cushing"s syndrome:an endocrine society clinical practice guideline J Clin Endocr Metabol 2008; 93(5): 1526-1540.
16. Newell-Price J, Trainer P, Besser M, Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing"s syndrome and pseudo-Cushing"s states. Endocr Rev 1998; 19: 647-672.
17. Pecori GF, Ambrogio AG, De Martin M, Fatti LM, Scacchi M, Ca­vagnini F. Specificity of first-line tests for the diagnosis of Cushing"s syndrome: assessment in a large series. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 4123-4129.
18. Tsagarakis S, Vassiliadi D, Thalassinos N. Endogenous subclinical hypercortisolism: diagnostic uncertainties and clinical implications. J Endocrinol Invest 2006; 29: 471-482.
19. "Subclinical Cushing"s syndrome" is not subclinical: improvement after adrenalectomy in 9 patients. Surgery 2007; 142(6): 900-905.
20. Mitchell IC, Auchus RJ, Juneja K, Chang AY, Holt SA, Snyder WH 3rd, Nwariaku FE. Subclinical Cushing"s syndrome is not subclinical: improvement after adrenalectomy in 9 patients. Surgery 2007; 142: 900-905.
21. Barzon L, Fallo F, Sonino N, Boscaro M. Development of overt Cushing"s syndrome in patients with adrenal incidentaloma. Eur J Endocrinol 2002; 146: 61-66.
22. Reincke M. Subclinical Cushing"s syndrome. Endocrinol Metabol Clin North Am 2000; 29: 43-56.
23. Pacak K. Preoperative management of the pheochromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 2278(92): 4069-4079.
24. Williams DT, Dann S, Wheeler MH. Phaeochromocytoma - views on current management. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 483-490.
25. Kinney MA et al. Perioperative management of pheochromocytoma. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002; 16: 359-369.
26. Pacak K et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med 2001; 134: 315-329.
27. Дедов И.И., Бельцевич Д.Г., Кузнецов Н.С., Мельниченко Г.А. Феохромоцитома. М: Практическая медицина 2005; 216.
28. An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines. Case Detection, Diagnosis, and Treatment of Patients with Primary Aldosteronism. J Clin Endocrinol Metabo 2008; 93(9): 3266-3281.
29. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В. Диагностика и дифференциальная диагностика первичного гиперальдостеронизма. Клин мед 2009; (5): 15-20.
30. Mantero F, Terzolo M, Arnaldi G et al. A survey on adrenal incidentaloma in Italy. Study Group on Adrenal Tumors of the Italian Society of Endocrinology. J Clin Endocrinol Metabol 2000; 85(2): 637-644.
31. Angeli A, Osella G, Ali A, Terzolo M. Adrenal incidentaloma: an overview of clinical and epidemiological data from the National Italian Study Group. Horm Res 1997; 47: 279-283.
32. Metser U, Miller E, Lerman H, Lievshitz G, Avital S, Even-Sapir E. 18F-FDG PET/CT in the Evaluation of Adrenal Masses.J Nucl Med 2006; 47(1): 32-37.
33. Blake M, Prakash P, Cronin C. PET/CT for Adrenal Assessment. Am J Roentgenol 2010; 195(2): 195.
34. Mackie GC, Shulkin BL, Ribeiro RC et al. Use of fluorodeoxyglucose positron emission tomography in evaluating locally recurrent and metastatic adrenocortical carcinoma. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 2665.
35. Leboulleux S, Dromain C, Bonniaud G et al. Diagnostic and prognostic value of 18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography in adrenocortical carcinoma: a prospective comparison with computed tomography. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 920.
36. Deandreis D, Leboulleux S, Caramella C et al. FDG PET in the management of patients with adrenal masses and adrenocortical carcinoma. Horm Cancer 2011; 2(6): 354-362.
37. Harisinghani MG, Maher MM, Hahn PF et al. Predictive value of benign percutaneous adrenal biopsies in oncology patients. Clin Radiol 2002; 57: 898-901.
38. Arellano RS, Harisinghani MG, Gervais DA, Hahn PF, Mueller PR. Imageguided percutaneous biopsy of the adrenal gland: review of indications, technique, and complications. Curr Probl Diagn Radiol 2003; 32: 3-10.
39. Welch TJ, Sheedy PF II, Stephens DH, Johnson CM, Swensen SJ. Percutaneous adrenal biopsy: review of a 10-year experience. Radiology 1994; 193: 341-344.
40. Casola G, Nicolet V, van Sonnenberg E et al. Unsuspected pheochromocytoma: risk of blood-pressure alterations during percutaneous adrenal biopsy. Radiology 1986; 159: 733-735.
41. McCorkell SJ, Niles NL. Fine-needle aspiration of catecholamine-producing adrenal masses: a possibly fatal mistake. AJR 1985; 145: 113-114.
42. Pacak K, Eisenhofer G, Ahlman H, Bornstein SR, Gimenez-Roqueplo AP, Grossman AB, Kimura N, Mannelli M, McNicol AM, Tischler AS. Pheochromocytoma: recommendations for clinical practice from the First International Symposium. Nat Clin Pract Endocrinol Metabol 2007; 3: 92-102.
43. Saeger W, Fassnacht M, Chita R. High Diagnostic Accuracy of Adrenal CoreBiopsy: Results of the German and Austrian Adrenal Network Multicenter Trial in 220 Consecutive Patients. Human Pathol 2003; 34(2): 180-186.
44. Dackiw AP, Lee JE, Gagel RF, Evans DB. Adrenal cortical carcinoma. World J Surg 2001; 25: 914-926.
45. Ng L, Libertino JM. Adrenocortical carcinoma: diagnosis, evaluation and treatment. J Urol 2003; 169: 5-11.
46. Miller BS, Gauger PG, Hammer GD et al. Proposal for modification of the ENSAT staging system for adrenocortical carcinoma using tumor grade. Langenbecks Arch Surg 2010; 395: 955.
47. Fassnacht M, Johanssen S, Quinkler M et al. Limited prognostic value of the 2004 International Union Against Cancer staging classification for adrenocortical carcinoma: proposal for a Revised TNM Classification. Cancer 2009; 115: 243.
48. Wängberg B, Khorram-Manesh A, Jansson S et al. The long-term survival in adrenocortical carcinoma with active surgical management and use of monitored mitotane. Endocrinol Relat Cancer 2010; 17: 265.
49. Allolio B, Fassnacht M. Clinical review: adrenocortical carcinoma: clinical update. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 2027.
50. Филимонюк А.В., Харченко Н.В., Леонов Б.И., Смирнова Е.А., Антонов А.К., Смелкова Н.И. Непосредственные и отдаленные результаты хирургического лечения больных адренокортикальным раком. Вестник новых медицинских технологий (электронное издание) 2013; (1). Доступно по адресу: http://medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2013-1/4286.pdf doi: 10.12737/issn.1609-2163
51. Reibetanz J, Jurowich C, Erdogan I et al. Impact of lymphadenectomy on the oncologic outcome of patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg 2012; 255: 363.
52. Gaujoux S, Brennan MF. Recommendation for standardized surgical management of primary adrenocortical carcinoma. Surgery 2012; 152(1): 123-132.
53. Porpiglia F, Miller BS, Manfredi M et al. A debate on laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma. Horm Cancer 2011; 2(6): 372.
54. Brix D, Allolio B, Fenske W et al. Laparoscopic versus open adrenalectomy for adrenocortical carcinoma: surgical and oncologic outcome in 152 patients. Eur Urol 2010; 58: 609.
55. Donatini G, Caiazzo R, Do Cao Ch et al. Long-Term Survival After Adrenalectomy for Stage I/II Adrenocortical Carcinoma (ACC): A Retrospective Comparative Cohort Study of Laparoscopic Versus Open Approach. Ann Surg Oncol 2014; 21: 284-291.
56. McCauley LR, Nguyen MM. Laparoscopic radical adrenalectomy for cancer: long-term outcomes. Curr Opin Urol 2008; 18: 134.
57. Gonzalez RJ, Shapiro S, Sarlis N, Vassilopoulou-Sellin R, Perrier ND, Evans DB, Lee JE. Laparoscopic resection of adrenal cortical carcinoma: a cautionary note. Surgery. 2005; 138(6): 1078.
58. Miller BS, Gauger PG, Hammer GD, Doherty GM. Resection of adrenocortical carcinoma is less complete and local recurrence occurs sooner and more often after laparoscopic adrenalectomy than after open adrenalectomy. Surgery 2012; 152: 1150-1157.
59. Leboulleux S, Deandreis D, Ghuzlan AA, Auperin A, Goere D, Dromain C, Elias D, Caillou B, Travagli JP, De Baere T, Lumbroso J, Young J, Schlumberger M, Baudin E. Adrenocortical carcinoma: is the surgical approach a risk factor of peritoneal сarcinomatosis? Eur J Endocrinol 2010; 162: 1147-1153.
60. Schulick RD, Brennan MF. Long-term survival after complete resection and repeat resection in patients with adrenocortical carcinoma. Ann Surg Oncol 1999; 6(8): 719-726.
61. Icard P, Chapuis Y, Andreassian B, Bernard A, Proye C. Adrenocortical carcinoma in surgically treated patients: a retrospective study on 156 cases by the French Association of Endocrine Surgery. Surgery 1992; 112(6): 972-979.
62. Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M et al. Role of reoperation in recurrence of adrenal cortical carcinoma: results from 188 cases collected in the Italian National Registry for Adrenal Cortical Carcinoma. Surgery 1997; 122: 1212-1218.
63. Porpiglia F, Fiori C, Scarpa RM, Daffara F, De Francia S, Zaggia B, Angeli A, Berruti A, Terzolo M. The role of surgery in the management of recurrent adrenocortical carcinoma: results of a retrospective study. Eur Urol 2009; 8(4): 305.
64. Weiss LM. Am J Surg Pathol 1984; 8(3): 163-169.
65. Lau SK, Weiss LM. The Weiss system for evaluating adrenocortical neoplasms: 25 years later. Hum Pathol 2009; 40(6): 757-768.
66. van Slooten H, Schaberg A, Smeenk D, Moolenar AJ. Morphologic characteristics of benign and malignant adrenocortical tumors. Cancer 1985; 55(4): 766-773.
67. Blanes A et al. Histologic criteria for adrenocortical proliferative lesions: value of mitotic figure variability. Am J Clin Pathol 2007; 127(3): 398-408.
68. Филиппова О.В., Хмельницкая Н.М. Адренокортикальный рак: клинические проявления и морфологическая диагностика. Медицинский альманах 2011; (5): 113-116.
69. Hahner S, Fassnacht M. Mitotane for adrenocortical carcinoma treatment. Curr Opin Investig Drugs 2005; 6(4): 386-394.
70. Schteingart DE. Conventional and novel strategies in the treatment of adrenocortical cancer. Braz J Med Biol Res 2000; 33: 1197-1200.
71. Lubitz JA, Freeman L, Okun R. Mitotane use in inoperable adrenalcortical carcinoma. JAMA 1973; 223: 1109-1112.
72. van Slooten H, Moolenaar AJ, van Seters AP, Smeenk D. The treatment of adrenocortical carcinoma with o,p_-DDD: prognostic implications of serum level monitoring. Eur J Cancer Clin Oncol 1984; 20: 47-55.
73. Haak HR, Hermans J, van de Velde CJ, Lentjes EG, Goslings BM, Fleuren GJ, Krans HM. Optimal treatment of adrenocortical carcinoma with mitotane: results in a consecutive series of 96 patients. Br J Cancer 1994; 69: 947-951.
74. Baudin E, Pellegriti G, Bonnay M, Penfornis A, Lanche A, Vassal G, Schlumberger M. Impact of monitoring plasma 1,1-dichlorodiphenildichloroethane (o,p_DDD) levels on the treatment of patients with adrenocortical carcinoma. Cancer 2001; 92: 1385-1392.
75. Heilmann P, Wagner P, Nawroth PP, Ziegler R. Therapy of the adrenocortical carcinoma with Lysodren (o,p"-DDD). Therapeutic management by monitoring o,p_-DDD blood levels. Med Klin 2001; 96: 371-377.
76. Becker D, Schumacher OP. o,p"DDD therapy in invasive adrenocortical carcinoma. Ann Intern Med 1975; 82: 677-679.
77. Boven E, Vermorken JB, van Slooten H, Pinedo HM. Complete response of metastasized adrenal cortical carcinoma with o,p-DDD. Case report and literature review. Cancer 1984; 53: 26-29.
78. Krzisnik C, Petric G, Jereb B. Complete response of metastatic adrenal cortical carcinoma to o,p-DDD in a child. Pediatr Hematol Oncol 1988; 5: 65-69.
79. Lim MC, Tan YO, Chong PY, Cheah JS. Treatment of adrenal cortical carcinoma with mitotane: outcome and complications. Ann Acad Med Singapore 1990.
80. Decker RA, Kuehner ME. Adrenocortical carcinoma. Am Surg 1991; 57: 502-513.
81. Remond S, Bardet S, Charbonnel B. Complete and lasting remission of a metastatic malignant adrenocortical carcinoma under treatment with OP- DDD alone. Presse Med 1992; 21: 865.
82. Ilias I, Alevizaki M, Philippou G, Anastasiou E, Souvatzoglou A. Sustained remission of metastatic adrenal carcinoma during long-term administration of low-dose mitotane. J Endocrinol Invest 2001; 24: 532-535.
83. Allolio B, Hahner S, Weismann D, Fassnacht M. Management of adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 273-287: 19: 540-544.
84. Hague RV, May W, Cullen DR. Hepatic microsomal enzyme induction and adrenal crisis due to o,p_DDD therapy for metastatic adrenocortical carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31: 51-57.
85. Dickstein G. Is there a role of low dose of mitotane as adjuvant therapy in adrenocortical carcinoma? J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: 1488-1489.
86. Vassilopoulou-Sellin R, Guinee VF, Klein MJ, Taylor SH, Hess KR, Schultz PN, Samaan NA. Impact of adjuvant mitotane on the clinical course of patients with adrenocortical cancer. Cancer 1993; 71: 3119-3123.
87. Terzolo M, Angeli A, Fassnacht M. Adjuvant mitotane treatment for adrenocortical carcinoma. N Engl J Med 2007; 356(23): 2372.
88. Clinical trials gov. identifier NCT00777244, start 2008, update 2013.
89. Fassnacht M, Libé R, Kroiss M, Allolio B. Adrenocortical carcinoma: a clinician"s update. Nat Rev Endocrinol 2011; 7: 323.
90. Cordon-Cardo C, O"Brien JP, Boccia J, Casals D, Bertino JR, Melamed MR. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues. J Histochem Cytochem 1990; 38: 1277-1287.
91. Flynn SD, Murren JR, Kirby WM, Honig J, Kan L, Kinder BK. P-glycoprotein expression and multidrug resistance in adrenocortical carcinoma. Surgery 1992; 112: 981-986.
92. Goldstein LJ, Galski H, Fojo A, Willingham M, Lai SL, Gazdar A, Pirker R, Green A, Crist W, Brodeur GM, Lieber M, Cossman J, Gottesman MM, Pastan I. Expression of a multidrug resistance gene in human cancers. J Natl Cancer Inst 1989; 81: 116-124.
93. Fridborg H, Larsson R, Juhlin C, Rastad J, Akerstrom G, Backlin K, Nygren P. P-glycoprotein expression and activity of resistance modifying agents in primary cultures of human renal and adrenocortical carcinoma cells. Anticancer Res 1994; 14: 1009-1016.
94. Haak HR, van Seters AP, Moolenaar AJ, Fleuren GJ. Expression of P-glycoprotein in relation to clinical manifestation, treatment and prognosis of adrenocortical cancer. Eur J Cancer 1993; 29A(7): 1036-1038.
95. Fassnacht M, Terzolo M, Allolio B et al. Combination chemotherapy in advanced adrenocortical carcinoma. FIRM-ACT Study Group. N Engl J Med 2012; 366(23): 2189.
96. Fassnacht M, Kroiss M, Allolio B. Update in Adrenocortical Carcinoma. J Clin Endocrinol Metabol 2013; 98(12): 4551-4564.
97. Icard P, Goudet P, Charpenay C. Adrenocortical carcinomas: surgical trends and results of a 253-patient series from the French Association of Endocrine Surgeons Study Group. World J Surg 2001; 25(7): 891-897.
98. Crucitti F, Bellantone R, Ferrante A, Boscherini M, Crucitti P. The Italian Registry for Adrenal Cortical Carcinoma: analysis of a multiinstitutional series of 129 patients. The ACC Italian Registry Study Group. Surgery 1996; 119: 161-170.
99. Pommier RF, Brennan MF. An eleven-year experience with adrenocortical carcinoma. Surgery 1992; 112: 963-970; discussion 970-971.
100. Soreide JA, Brabrand K, Thoresen SO. Adrenal cortical carcinoma in Norway, 1970-1984. World J Surg 1992; 16: 663-667; discussion 668.
101. Vassilopoulou-Sellin R, Schultz PN. Adrenocortical carcinoma. Clinical outcome at the end of the 20th century. Cancer 2001; 92: 1113-1121.

… в настоящий момент данный клинический синдром признается одной из основных причин артериальной гипертензии многими исследователями .

Первичный гиперальдостеронизм (ПГА) - клинический синдром, характеризующийся повышенной концентрацией альдостерона, которая относительно автономна от ренин-ангиотензиновой системы и не снижается при натриевой нагрузке. Повышение концентрации альдостерона является причиной снижения ренина плазмы, задержки натрия и ускоренного выделения калия, артериальной гипертензии, а также ряда сердечно-сосудистых заболеваний.

Альдостерон образуется в клубочковой зоне коры надпочечников и является единственным поступающим в кровь минералокортикоидом человека. Регуляция синтеза и секреции альдостерона осуществляется преимущественно ангиотензином–II, что дало основание считать альдостерон частью ренин-ангиотензин-альдостероновй системой (РААС), обеспечивающей регуляцию водно-солевого обмена и гемодинамики. Поскольку альдостерон регулирует содержание в крови ионов Na+ и K+, обратная связь в регуляции реализуется прямыми эффектами ионов, особенно К+, на клубочковую зону. В РААС обратные связи включаются при сдвигах содержания Na+ в моче дистальных канальцах, объема и давления крови. Механизм действия альдостерона, как и всех стероидных гормонов, состоит в прямом влиянии на генетический аппарат ядра клеток со стимуляцией синтеза соответствующих РНК, активации синтеза транспортирующих катионы белков и ферментов, а также повышении проницаемости мембран для аминокислот. Основные физиологические эффекты альдостерона заключаются в поддержании водно-солевого обмена между внешней и внутренней средой организма. Одних из главных органов-мишеней горомона являются почки, где альдостерон вызывает усиленную реабсорбцию натрия в дистальных канальцах с его задержкой в организме и повышении экскреции калия с мочой. Под влиянием альдостерона происходит задержка в организме хлоридов и воды, усиленное выделение Н-ионов и аммония, увеличивается объем циркулирующей крови, формируется сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону алкалоза. Действуя на клетки сосудов и тканей, гормон способствует транспорту Na+ и воды во внутриклеточное пространство. Содержание альдостерона в сыворотке крови при определении радиоиммунологическим методом в норме составляет 100-150 пг/мл; экскреция гормона с мочой - 5-20 мкг/сут.

Показаниями к проведению лабораторной диагностики ПГА являются (в соответствии с клиническими рекомендациями An Endocrine Society Clinical Practice Guidelines):
наличие у пациента артериальной гипертензии (АГ) I стадии (по классификации Joint National Commission - АД более 160-179/100-109 мм рт.ст.) и АГ II стадии (АД более 180/110 мм рт.ст.);
наличие у пациента АГ, резистентной к медикаментозной терапии;
наличие у пациента АГ и гипокалиемии, спонтанной или индуцированной приемом диуретиков;
наличие у пациента АГ и инциденталомы надпочечников;
наличие у пациента АГ и отягощенного семейного анамнеза раннего развития АГ или острых цереброваскулярных нарушений в возрасте моложе 40 лет;
наличие у пациента родственника (родственников) I степени с ПГА, имеющего (имеющих) АГ.

В настоящее время самым надежным и доступным методом скрининга ПГА является альдостерон-рениновое соотношение (АРС): результаты многочисленных исследований подтверждают диагностическое превосходство АРС по сравнению с отдельно применяемыми методами определения уровня калия или концентрации альдостерона (у обоих показателей низкая чувствительность), уровня ренина (низкая специфичность).

Несмотря на то, что АРС - широко распространенный тест первичной диагностики ПГА, существуют значительные вариации в диапазоне диагностических величин, связанные как с отсутствием стандартизации условий определения АРС, так и с использованием различных единиц измерения концентрации альдостерона, активности ренина плазмы. В разных исследованиях показатель АРС изменяется от 20 до 100. Однако большинство исследователей используют значение АРС в пределах 20 - 40. Согласно рекомендациям Clinical Practice Guidelines, диагностическим по наличию ПГА считают АРС 30 в традиционных единицах измерения (эквивалентно 830 при измерении альдостерона в СИ). В соответствии с Clinical Practice Guidelines, существует ряд правил определения АРС. Исследование должно быть проведено в утренние часы (с 8:00 до 10:00), перед забором крови пациент должен сидеть в течение 5 - 10 мин. Перед проведением исследования у пациентов с гипокалиемией необходимо нормализовать уровень калия. Пациентам должна быть рекомендована диета без ограничения соли (как минимум 5 - 6 г поваренной соли в день) в течение 3 дней перед забором крови. Наиболее актуальным является вопрос об отмене гипотензивных препаратов, потенциально влияющих на показатели концентрации альдостерона, активности ренина плазмы и, как следствие, на АРС. Для достоверной интерпретации результатов АРС рекомендована отмена спиронолактона, эплеренона, амилорида, триамтерена, тиазидных диуретиков, препаратов из корня лакрицы не менее чем за 4 недели, а также ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, блокаторов рецепторов альдостерона, -блокаторов, дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов ренина, центральных -адреномиметиков, нестероидных противовоспалительных препаратов не менее чем за 2 недели. При невозможности полной отмены указанных гипотензивных препаратов целесообразен перевод пациента на препараты с минимальным влиянием на концентрацию альдостерона и активность ренина плазмы, т.е. недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов, -адреноблокаторы, вазодилататоры. Это возможно у пациентов с умеренной АГ, однако может стать угрозой для жизни при тяжелом течении АГ, поэтому ряд авторов допускают определение АРС на фоне приема различных гипотензивных препаратов при обязательном условии отмены верошпирона, эплеренона, амилорида за 6 недель до диагностических манипуляций. Существует также ряд заболеваний и состояний, наличие которых у пациента может затруднить интерпретацию АРС (пожилой возраст, беременность, хроническая почечная недостаточность - ХПН).

После проведения первичной диагностики ПГА с помощью АРС (то есть, обнаружение повышенного уровня АРС) проводят подтверждающие тесты. Применение одного из подтверждающих тестов обязательно, так как позволяет с высокой степенью достоверности уменьшить количество ложноположительных диагнозов ПГА. Существуют 4 теста, которые верифицируют наличие ПГА:

(1 ) Тесть с натриевой нагрузкой : увеличить потребление натрия (не менее 5 г в день) в течение 3 дней, под контролем суточной экскреции натрия, постоянный контроль нормокалиемии на фоне приема препаратов калия; суточная экскреция альдостерона определяется с утра 3-го дня теста. ПГА маловероятен при суточной экскреции альдостерона менее 10 мг или 27,7 нмоль, высоковероятен при суточной экскреции альдостерона более 12 мг (33,3 нмоль) по данным клиники Мейо, и более 14 мг (38,8 нмоль)
- по данным Кливлендской клиники. Тест противопоказан при тяжелых формах АГ, ХПН, сердечной недостаточности, аритмии или тяжелой гипокалиемии. Неудобен сбор суточной мочи. При ХПН может не отмечаться повышенного выделения 18-оксоглюкоронида альдостерона.

(2 ) Тест с изотоническим раствором натрия хлорида : положение лежа за 1 ч до начала утренней (8:00 - 9:30) 4-часовой внутривенной инфузии 2 л 0,9% NaCl; после которой осуществляют забор крови для анализа на альдостерон, активность ренина плазмы, кортизол, калий в базальной точке и через 4 часа; во время теста осуществляют мониторинг АД, пульса. Маловероятен ПГА при постинфузионной концентрации альдостерона менее 5 нг/дл. Диагноз ПГА высоковероятен при концентрации альдостерона более 10 нг/дл. «Серая зона» между 5 и 10 нг/дл. Тест противопоказан при тяжелых формах АГ, ХПН, сердечной недостаточности,
аритмии или тяжелой гипокалиемии.

(3 ) Супрессивный тест с флудрокортизоном : назначается 0,1 мг флудрокортизон перорально каждые 6 ч в течение 4 дней; также осуществляют: прием пролонгированных препаратов KCl каждые 6 ч под контролем K+ 4 раза в день (целевой уровень около 4,0 ммоль/л), а также медленную инфузию 30 ммоль NaCl 3 раза в день; без ограничения поваренной соли, для поддержания суточной натриурии на уровне 3 ммоль/кг массы тела; на 4-й день определяют утренний альдостерон и активность ренина плазмы в сидячем положении больного и кортизол в 7.00 и 10.00. Концентрация альдостерона на 4-й день более 6 нг/дл подтверждает ПГА, при активности ренина плазмы менее 1 нг/мл/ч и уровне кортизола ниже, чем при заборе в 7.00 утра (для исключения влияния кортикотропина). Некоторые центры выполняют тест амбулаторно, при условии самостоятельного контроля пациентами уровня К+. В других центрах тест проводится стационарно. Необходимо учитывать влияние калиемии и кортикотропина (требуется опыт).

(4 ) Тест с каптоприлом : пациенты получают 25 - 50 мг каптоприла перорально не ранее чем через час после утреннего подъема. Кровь для анализа на активность ренина плазмы, альдостерон и кортизол берут перед приемом препарата и через 1 - 2 часа, на протяжении которых пациент сидит. В норме каптоприл снижает концентрацию альдостерона более чем на 30% от исходного. При ПГА концентрация альдостерона сохраняется повышенной при низкой активности ренина плазмы. При идиопатическом гиперальдостеронизме, в отличие от альдостерон-продуцирующей аденомы надпочечника (или синдром Конна), может отмечаться некоторое снижение концентрации альдостерона. Есть сообщения о существенном количестве ложноотрицательных и сомнительных результатов.